Гены Notch – палка о двух концах: при некоторых формах рака они оказывают вредное воздействие, потому что способствуют росту опухоли, а при других они действуют как супрессоры опухоли. Причина до сих пор неясна, что делает невозможным предсказать поведение Notch в каждой опухоли и усложняет его использование в качестве мишени для лекарства. Теперь исследователи CNIO решают эту дилемму для рака мочевого пузыря, при котором он оказывает противоопухолевый эффект. Этот результат требует осторожности при использовании терапевтических стратегий, основанных на деактивации Notch, поскольку они могут увеличить риск развития рака мочевого пузыря.
Исследование, опубликованное The Journal of Clinical Investigation, является совместным усилием групп CNIO по подавлению опухолей и эпителиального канцерогенеза под руководством Мануэля Серрано и Франсиско X. Реальные соответственно. Помимо разъяснения роли, которую Notch играет в развитии рака мочевого пузыря – пятого по частоте рака среди мужчин в развитых странах, – авторы предлагают ключи к пониманию двойной функции этого семейства генов.
"Наш анализ мутаций Notch при раке мочевого пузыря, модели на мышах, клеточные анализы и образцы рака человека предлагают убедительные доказательства того, что путь Notch играет важную роль в качестве супрессора опухолей при раке мочевого пузыря," они пишут. Такой результат неудивителен. Многие опухоли, в которых Notch действует как супрессор, являются раком, который возникает в плоскоклеточных клетках, которые обнаруживаются в разных органах, таких как пищевод или кожа. Мочевой пузырь может вызвать плоскоклеточный рак, поэтому "мы предположили, что Notch может действовать как супрессор в этой ткани," объясняет статью.
Подтверждение этой гипотезы поддерживает идею о том, что Notch вмешивается в архитектуру так называемого стратифицированного эпителия, в котором клетки растут в наложенных друг на друга слоях – тип роста, который также имеет место в мочевом пузыре.
Исследователи из двух групп CNIO объединили свои силы и знания. Группа эпителиального канцерогенеза секвенировала экзом – часть генома, которая транслируется в белки – для 17 видов рака мочевого пузыря и обнаружила мутации Notch. Группа подавления опухолей предоставила мышиные модели для генетической инактивации Notch, особенно в мочевом пузыре.
Исследование завершается призывом к осторожности: "Наша группа, а также другие исследователи ранее описали противоопухолевые эффекты фармакологических ингибиторов Notch в доклинических моделях [аденокарциномы легкого, где Notch является онкогенным]; наши текущие данные предполагают, что следует проявлять осторожность при клиническом применении неспецифического ингибирования пути Notch, поскольку это может увеличить частоту возникновения плоскоклеточных опухолей, например, в мочевом пузыре."