(PhysOrg.com) – Ген, связанный с большим ростом и более поздним половым созреванием, в крупных популяционных исследованиях показывает истинный биологический эффект, согласно новому исследованию Детской больницы Бостона, которое обнаруживает, что мыши с этим вариантом крупнее и имеют задержку полового созревания. Модель мыши, опубликованная 30 мая в журнале Nature Genetics, представляет собой новый инструмент для изучения метаболизма, роста и времени развития.
Ген, названный Lin28, долгое время изучался в лаборатории старшего автора Джорджа Дейли, доктора медицины, доктора философии, исследователя Детской программы стволовых клеток Медицинского института Говарда Хьюза, но по другой причине: он важен как для генерации стволовых клеток. и рак.
"Это не было нашим первоначальным намерением, но теперь у нас есть мышиная модель генетически контролируемого роста человека и начала полового созревания," Дейли сказал. "Я не могу смотреть баскетбол, не думая, что смотрю на команду фенотипов Lin28," он сказал, имея в виду эффект увеличения роста гена.
Многие из общих генов, выявленных в крупных исследованиях распространенных болезней, виновны только по ассоциации и могут даже не играть важную роль в заболевании. Даже те, которые обычно почти не имеют возможности предсказать индивидуальные последствия для здоровья, но они могут выявить новые глубокие биологические механизмы, которые могут быть использованы для понимания и потенциальных новых методов лечения.
"Когда вы идентифицируете ген в общегеномном ассоциативном исследовании, вы не знаете, как этот ген работает," сказал первый автор Хао Чжу, доктор медицины, исследователь лаборатории Дейли и онколог Института рака Дана-Фарбер. "Вы даже не знаете, что это замешано. Вы только знаете, что это подходящее место, чтобы быть подозреваемым, но вы не знаете, как."
Более крупные мыши появились в результате попытки создать мышиную модель рака с дополнительным геном Lin28, который исследователи могли бы включить, чтобы изучить, как он влияет на рак при продуцировании в больших количествах. Вместо этого, как обнаружил Чжу, ген Lin28 экспрессируется на низких уровнях. Мыши росли быстрее, у них были более широкие лица, меньше жира, а во взрослом возрасте они были тяжелее и длиннее.
У мышей также изменен метаболизм, который более эффективно поглощает глюкозу, возможно, за счет увеличения гликолиза, древнего метаболического пути, используемого преимущественно опухолями. Их более крупные органы и другие ткани состоят из большего количества клеток, чем из более крупных клеток. Исследователи предполагают, что мыши сжигают больше сахара в крови, могут быть менее склонны к диабету и используют метаболические процессы, используемые раковыми клетками.
Считается, что у людей Lin28 является одним из многих генов, которые работают вместе, чтобы определить рост взрослого и установить время полового созревания. У некоторых людей варианты Lin28 могут увеличить рост на четверть дюйма и задержать половое созревание примерно на месяц, согласно недавним выводам других исследователей из Children’s и других организаций.
"Это хороший пример того, как вы можете совместить исследования на людях и мышах и использовать мышь, чтобы узнать, что происходит в биологии человека," сказал соавтор Джоэл Хиршхорн, доктор медицинских наук, доцент генетики Детской и Гарвардской медицинской школы, который также был частью команд, которые связывали Lin28 и другие гены с ростом человека и временем полового созревания в других исследованиях за последние два года. "Генетические исследования человека вселяют в нас уверенность в том, что мы работаем над биологическими путями, имеющими отношение к человеку."
Менее очевидно, что модель на мышах может дать представление о путях роста рака, что было первоначальным намерением исследователей, когда они начали исследование. Чжу и его коллеги впервые разработали мышей Lin28, чтобы глубже изучить роль этого гена, связанного с ростом. Lin28 активен в раковых клетках, а также является частью одного рецепта, используемого для превращения обычных клеток в эмбрионоподобные стволовые клетки, известные как индуцированные плюрипотентные стволовые клетки. Ученые считают, что рак захватывает многие инструменты, которые нормальные эмбрионы используют для роста.
Но модель мыши не работала должным образом. "Это была дурацкая модель," Чжу сказал. "В этом случае произошла небольшая сверхэкспрессия гена, потому что он просочился. Он производил ген, когда мы не хотели, чтобы он."
Мыши были явно крупнее, и Чжу интересовался, как ген может регулировать размер тела. "Множество генов, вызывающих рак, влияют на размер мышей," Чжу сказал. "Когда они мутируют, они становятся онкогенами. В области рака появилось новое направление мышления, чтобы попытаться выяснить, как гены рака изменяют метаболизм, чтобы они могли быстрее преобразовывать питательные вещества в массу."
Мышечная ткань мышей Lin28 показала меньше нормального окислительного процесса сжигания жира и больше системы сжигания сахара, известной как гликолитический метаболизм. "Мы предполагаем, что переход к более гликолитическому метаболизму позволяет животным набирать массу так же, как рак," сказал Чжу. "Наш следующий шаг – выяснить, как этот ген механически влияет на поглощение глюкозы и переработку питательных веществ и как это может повлиять на функцию рака и его рост."