Мутация в белке, называемом менином, вызывает синдром наследственного рака, называемый MEN1 (множественная эндокринная неоплазия 1 типа). Люди с МЭН1 подвергаются значительно повышенному риску развития нейроэндокринных опухолей, включая рак островковых клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин.
Но знать эти связи и делать что-то для улучшения борьбы с синдромом – это разные вещи. Исследователи до сих пор не совсем поняли, как мутации менина приводят к синдрому МЭН1 и, что более важно, какие молекулярные пути могут нарушаться регуляцией мутаций менина и, таким образом, могут быть нацелены на улучшение терапии против этого типа рака. Теперь исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили этот путь, который может привести к новому лечению пациентов с МЭН1 и спорадическими эндокринными опухолями.
Исследовательская группа под руководством Сяньсинь Хуа, доктора медицины, доктора философии, доцента кафедры биологии рака в Исследовательском институте рака семьи Абрамсонов, сообщает в Cancer Research, что менин подавляет передачу сигналов в широко изученном пути Hedgehog в эндокринных органах. Мутации менина приводят к усилению передачи сигналов Hedgehog и пролиферации клеток. Они обнаружили, что ингибирование белков в сети Hedgehog с помощью лекарств снижает рост опухолей на животной модели синдрома MEN1 человека.
В отличие от многих белков, связанных с раком, менин не является ни ферментом, ни сигнальным рецептором. Вместо этого команда обнаружила, что менин работает, физически взаимодействуя со вторым белком, PRMT5. Комплекс менин-PRMT5 связывается с промотором гена Gas1, где PRMT5 (фермент, который добавляет метильные группы к гистоновым белкам) действует как эпигенетический ингибитор, подавляя транскрипцию гена. Белок GAS1 способствует передаче сигналов Hedgehog, и, таким образом, подавляя экспрессию Gas1, менин и PRMT5 эффективно снижают тенденцию пути к пролиферации клеток.
"Это исследование выявило новый уровень регуляции пролиферативных генов менином через сигнальный путь Hedgehog," Хуа говорит. "Эти гены прорепликации регулируются через GAS1 и PRMT5."
По словам Хуа, открытие связи между Menin и Hedgehog было счастливой случайностью. Используя анализ микрочипов, его команда обнаружила, что потеря менинов приводит к увеличению экспрессии гена Gas1. Отдельно другие группы сообщили, что GAS1 опосредует передачу сигналов Hedgehog. Эти знания дали команде Хуа недостающую информацию, необходимую для определения нормальной клеточной функции менина. "Мы обнаружили, что менин связан с передачей сигналов Hedgehog путем подавления экспрессии GAS1, что приводит к подавлению передачи сигналов Hedgehog в эндокринной ткани."
Примечательно, что команда Хуа обнаружила, что мутантные белки менина, связанные с раком MEN1 у пациентов, были нарушены в их способности взаимодействовать с PRMT5 и, таким образом, при добавлении метильной химической группы к гену промотора Gas1. Более того, лечение мышиной модели синдрома MEN1 человека с помощью ингибитора пути Hedgehog под названием Эриведж (одобрено FDA в 2012 году для лечения метастатической или местнораспространенной базально-клеточной карциномы) снижает пролиферацию опухолевых клеток и уровень инсулина в крови. Это, по словам Хуа, предполагает возможное новое лечение пациентов с синдромом MEN1, а также, вероятно, для спорадических эндокринных опухолей, около 40 процентов которых также содержат мутации менинов
"Поскольку мы показываем на этой модели опухоли у мышей, что мы можем значительно подавить пролиферацию опухолевых клеток в островках поджелудочной железы и что мы можем снизить более высокие уровни инсулина с помощью лекарства, которое только что было клинически одобрено как безопасное, это, естественно, поднимает вопрос о том, У пациентов с мутацией в этом гене или усиленной передачей сигналов Hedgehog этот препарат может улучшить симптомы пациента, чтобы уменьшить прогрессирование опухоли или инсулинемию," Хуа спрашивает.
Первый автор и научный сотрудник лаборатории Хуа Будда Гурунг, доктор философии, добавляет: "возможности воплощения этих открытий в жизнеспособный терапевтический вариант чрезвычайно увлекательны."