Недавно обнаруженная система раннего предупреждения запускает клеточное самоубийство, когда критически важная система редактирования РНК выходит из строя.
Первоначальный транскрипт РНК, сгенерированный из данного гена, – это только первый набросок, который необходимо тщательно отредактировать перед переводом. Этот процесс влечет за собой сплайсинг сегментов РНК, известных как «экзоны», которые фактически кодируют белковый продукт, с удалением некодирующих «интронных» последовательностей, которые лежат между экзонами. Неправильный сплайсинг приводит к образованию дефектных или полностью нефункциональных белков. Теперь исследование команды Эрнесто Гуччионе из Института молекулярной и клеточной биологии A * STAR в Сингапуре обнаружило «систему контроля качества» сращивания, которая также может предложить механизм борьбы с раком.
Гуччионе и его сотрудники начали с изучения функции протеина аргининметилтрансферазы 5 (PRMT5), фермента, который вводит химические модификации в другие протеины. Поскольку известно, что PRMT5 действует в головном мозге, исследователи создали трансгенных мышей, которые больше не производили этот белок в своей центральной нервной системе. Эти животные умерли в течение нескольких недель после рождения с серьезными неврологическими дефектами и явным нарушением развития мозга.
Тщательное исследование культивированных клеток-предшественников нейронов показало, что отсутствие PRMT5 запускает клеточный механизм «самоуничтожения», известный как апоптоз. Этот процесс частично опосредован p53, белком, который действует как критическая защита от рака, вызывая апоптоз в клетках, находящихся на грани образования опухоли.
Некоторые компоненты аппарата клеточного сплайсинга входят в число целей PRMT5. Гуччионе и его сотрудники определили, что повышенный апоптоз, наблюдаемый в отсутствие PRMT5, был прямым результатом дефектов сплайсинга. Без химических модификаций, внесенных PRMT5, белки сплайсинга не смогли правильно собраться. Исследователи идентифицировали сотни генов из PRMT5-дефицитных клеток, в которых интроны были сохранены или экзоны были неправильно удалены.
Среди затронутых белков был MDM4, белок, который ингибирует р53, предотвращая, таким образом, апоптоз и способствуя образованию опухоли. В отсутствие PRMT5 РНК, кодирующая MDM4, теряет экзон, давая усеченный и нестабильный белковый продукт, который больше не может блокировать апоптоз, опосредованный p53.
Эта уязвимость к неправильному сращиванию превращает Mdm4 в важную систему контроля качества. "Мы определили «сенсорный механизм», который напрямую связывает дефекты в аппарате сплайсинга с активацией пути p53," говорит Гуччионе. Этот механизм также присутствует в клетках человека. Его группа видит большой потенциал в преднамеренном отключении сенсорной системы MDM4 как средстве избирательного уничтожения раковых клеток. "Мы уже получили очень многообещающие начальные результаты как на клеточных линиях, так и на моделях мышей," он говорит.