«Применяя генетические и химические средства, мы продемонстрировали, что аутофагия требуется для вторжения и подвижности в весьма метастатические опухолевые клетки», заявил начальник группы Кей Маклеод, врач философии, адъюнкт-доктор наук в Отделе Бена Мея по Изучениям рака в Чикагском университете. «Отечественная работа предполагает, что запрещение аутофагии в клиническом урегулировании возможно действенным подходом, дабы заблокировать метастатическое распространение».Метастаз важен за 90 процентов смертельных случаев от рака.
Скоро растущие опухолевые клетки хорошо упакованы. Они скоро исчерпывают собственные дешёвые поставки питательных веществ и кислорода. Покончив с уникальной опухолью, мигрируя у раковых клеток имеется шанс избежать голодания и закончить в менее переполненной окружающей среде больше питательных веществ.
«Мы начали, спросив, что случится, в случае если мы закроем аутофагию в метастатических раковых клетках», сообщил Маклеод. Два студента MD/PhD, трудящиеся в лаборатории Маклеода, Марине Шэрифи и Эрин Мауэрс, увидели, что, в то время, когда они поместили метастатические клетки рака молочной железы на блюдо и осуществляли контроль их с микроскопией таймлапса, клетки контроля были «активны, неизменно перемещая блюдо», сообщил Маклеод. Но раковые клетки, каковые команда поменяла, снеся связанные с аутофагией гены Atg5 и Atg7, «не перемещались по большому счету.
Они, казалось, застряли».В то время, когда они ввели эти поменянные геном раковые клетки в грудное скопление жировой ткани самок мыши, клетки умножились, формируя громадные первичные опухоли груди, но эти раковые клетки были неспособны метастазировать в простые отдаленные места, легкие, печень либо кость. Более близкий взор продемонстрировал, что эти клетки морфологически весьма отличались. Их центральное прилипание, громадные структуры на краю клетки, каковые очень важны для перемещения клетки, было более бессчётным и неправильно громадным.
«Центральное прилипание функционирует как следы бака», растолковал Маклеод. Эти громадные комплексы белка собраны впереди клетки. Они простираются через периферию клетки и соединяются с внеклеточной матрицей.
Клетка применяет их для тяги, дабы выдвинуть либо подтянуться по матрице.Как путешествия клетки передовое, центральное прилипание формируется впереди клетки и устанавливает динамические связи с внеклеточной матрицей. Потому, что клетка передает по ним, это прилипание дрейфует назад к тянущемуся краю клетки.
Тогда аутофагия вмешивается, демонтируя центральное прилипание, разламывая его содержание и разрешая спинке клетки расцепить от внеклеточной матрицы и потянуться вперед тягой от фронтенда.Macleod и сотрудники говорят о том, что, в случае если аутофагия запрещена, эти метастатические опухолевые клетки не смогут переместиться. Прилипание, которое не делается перевернутым, растет и растет. Они закрепляют клетку в месте.
«Они практически », сообщил Маклеод. «Через микроскоп Вы видите, что клетка колеблется, пробуя переместиться, произвести новое выпячивание, мигрировать. Но это не имеет возможности, по причине того, что это застревает, неспособное расторгнуть прилипание в бэкенде клетки.
По большей части несовершенные аутофагией опухолевые клетки не смогут мигрировать и в следствии не смогут отправиться в второе расположение. Исходя из этого мы считаем, что запрещение аутофагии имело возможность заблокировать метастаз опухоли».
Более близкий взор на процесс продемонстрировал химическую связь между аутофагией и центральным прилипанием. Белок, названный paxillin, отысканным в центральном прилипании, употребляется, дабы связать внутренние компоненты клеточного выпячивания к миграции клеток.
В то время, когда клетка обязана демонтировать центральное прилипание, процесс аутофагии применяет LC3, главный белок в совокупности аутофагии, дабы охватить paxillin и транспортировать ее в лизосому, где она ухудшена.«Сотрудничество между LC3 и paxillin отрегулировано SRC», сообщил Маклеод.
SRC, что содействует миграции клеток и метастазу, первенствовал определенным онкогеном. Соавтор изучения Эрин Мауэрс продемонстрировала, что свойство SRC содействовать метастазу зависит от аутофагии.
«Если Вы подавляете аутофагию, SRC больше не имеет возможности стимулировать миграцию метастатических опухолевых клеток», сообщил Маклеод. «Это – главное открытие».Имеется одобренные наркотики, кое-какие сейчас оцениваемые в клинических опробованиях, каковые смогут уничтожить аутофагию. Одним из них, hydroxychloroquine, есть FDA, дал согласие предотвращать и лечить малярию и на данный момент проверяется в клинических опробованиях как метод замедлить рост опухоли.«Но это определенно не оценивается как метод не допустить метастаз», отмечает Маклеод. «Мы желали бы видеть опробования, созданные, дабы оценить эффективность hydroxychloroquine либо связанных наркотиков при блокировании прогрессии к метастазу.
Мы считаем, что это – то, где данный подход запрещения аутофагии будет самым нужным как противораковая мера».«Это изучение додаёт к растущей аутофагии соединения собрания произведений к подвижности опухолевой клетки, метастазу и вторжению», авторы завершают. «Вместе с отечественной работой, определяющей решающую роль для аутофагии в центральной разборке прилипания через paxillin ее требование и деградацию для побега из первичной опухоли, эти изучения подчеркивают потенциальную полезность запрещения аутофагии, дабы заблокировать метастаз опухоли».
Не смотря на то, что большая часть этих опытов в газете Отчетов о Клетке было сделано с клетками рака молочной железы, переданными мышам, исследователи видели то же самое явление в метастатических клетках меланомы. «Так, эта зависимость от аутофагии, дабы метастазировать, думается, не характерна для любого типа опухоли», сообщил Маклеод.