Исследователи из онкологического центра Мэсси Университета Содружества Вирджинии и Института молекулярной медицины VCU обнаружили механизм, с помощью которого мультиформная глиобластома (GBM), наиболее распространенная форма рака мозга, способствует потере функции или гибели нейронов, процессу, известному как нейродегенерация.
Результаты могут привести к новым методам лечения, которые подавляют нейродегенерацию, вызванную ГБМ и, потенциально, множеством других нейродегенеративных заболеваний.
Исследование, недавно опубликованное в журнале Cancer Research, возглавил Пол Б. Фишер, М.Ph., Ph.D., Тельма Ньюмейер Корман, заведующая кафедрой онкологических исследований и руководитель программы молекулярной генетики рака в VCU Massey, профессор и заведующий кафедрой генетики человека и молекулярной генетики медицинского факультета VCU и директор Института молекулярной медицины VCU. Исследование показало, что онкоген (ген, способный вызывать рак), ген астроцитов (AEG) -1 способствует нейродегенерации за счет увеличения токсичности глутамата для нейронов. Глутаматы играют важную роль в передаче сигналов между нейронами и важны для обучения и памяти. С другой стороны, глутаматы могут накапливаться в синапсах или промежутках между нейронами и приводить к гибели нейронов из-за чрезмерной стимуляции, процесса, известного как экситоксичность.
Это исследование является первым в своем роде, поскольку оно обеспечивает прямую механистическую связь между ГБМ, нейродегенерацией и транспортом глутамата и объясняет процесс, с помощью которого ГБМ через экспрессию онкогена AEG-1 может спровоцировать гибель нейронов. AEG-1 был первоначально клонирован в лаборатории Фишера и сверхэкспрессируется более чем в 90% всех опухолей головного мозга.
"Глиомы – самая распространенная опухоль головного мозга и вторая по значимости причина смерти от рака среди взрослых от 20 до 39 лет," говорит Фишер. "Подчеркивая важность AEG-1 в развитии, прогрессировании и нейродегенерации рака мозга, мы определили новую мишень для ингибирования обоих этих процессов посредством терапевтического вмешательства."
Команда Фишера продемонстрировала, что AEG-1 отрицательно коррелирует с экспрессией возбуждающего переносчика аминокислот 2 (EEAT2), основного переносчика глутамата в глиальных клетках (которые окружают нейроны и обеспечивают им поддержку и изоляцию между ними), обнаруженного в головном и спинном мозге. EEAT2 необходим для поддержания соответствующих уровней глутамата в синапсах, а неспособность регулировать уровень глутамата приводит к экситоксичности. Исследователи также показали, что AEG-1 подавляет экспрессию EEAT2 во время транскрипции, процесса, посредством которого гены экспрессируются в ядре клеток, через несколько механизмов, которые приводят к экситоксичности из-за чрезмерного количества глутамата. Эта взаимосвязь между экспрессией AEG-1 и нейротоксичностью была продемонстрирована с использованием образцов пациентов GBM.
"Понимание транспорта глутамата очень важно при различных нейродегенеративных заболеваниях, включая нейродегенерацию, вызванную глиомой, боковой амиотрофический склероз (БАС), болезнь Хантингтона, болезнь Альцгеймера, эпилепсию, ишемию мозга и т. Д," сказал Фишер. "Наша лаборатория была первой, кто клонировал промотор EEAT2, и мы планируем использовать его для скрининга небольших молекул или лекарств, способных регулировать внеклеточный транспорт глутамата и предотвращать нейродегенерацию."
Двигаясь вперед, Фишер и его команда будут работать над созданием передовых моделей на животных для дальнейшего изучения роли AEG-1 и глутамата в развитии и функционировании мозга. После создания эти модели также помогут протестировать лекарства, выявленные в процессе скрининга малых молекул. Конечная цель – использовать это исследование для разработки методов лечения нейродегенерации, вызванной ГБМ и другими заболеваниями.