Изменения белка тау коррелируют со стадией деменции при болезни Альцгеймера

Исследования болезни Альцгеймера уже давно сосредоточены на понимании роли двух ключевых белков, бета-амилоида и тау-белка. Обнаруженный в клубках в тканях мозга пациентов, патологическая форма тау-белка способствует распространению болезни в головном мозге.

В новом исследовании их совместной лаборатории Джудит Стин, Ph.D., и Ханно Стин, Ph.D. впервые показать, что этот патологический тау-белок со временем меняет свои формы, что может означать, что для его эффективного нацеливания потребуется несколько препаратов.

В течение многих лет фармацевтические компании в основном сосредоточивались с очень ограниченным успехом на разработке лекарств от болезни Альцгеймера против бета-амилоида. Совсем недавно открытие лекарств переключилось на препараты против тау-белка. Это новое открытие тау-белка может помочь предотвратить такую ​​же судьбу разрабатываемых в настоящее время лекарств против тау-белка, поскольку оно показывает, что белок может присутствовать с одним набором мишеней на ранних стадиях, а с другими мишенями – на более поздних стадиях процесса болезни.

"Белок тау при болезни Альцгеймера выглядит по-разному на каждой стадии," говорит ведущий следователь Джудит Стин. "Мы обнаружили, что тау претерпевает ряд химических модификаций в поэтапном процессе, который коррелирует с тяжестью заболевания. Это говорит о том, что нам нужны разные методы диагностики и лечения для каждой стадии заболевания."

Это исследование, опубликованное в статье в Cell, представляет собой годы работы в лаборатории Стин, финансируемой Консорциумом Тау. Его миссия – ускорить открытие новых методов лечения болезни Альцгеймера и других заболеваний, связанных с "таупатии"- аномалии тау-белка.

Тау изменяется в зависимости от стадии деменции

Команда лаборатории Стин изучила агрегаты тау-белка в тканях двух областей человеческого мозга, лобной извилины и угловой извилины, у 49 пациентов с БА и 42 лиц того же возраста, у которых не было болезни Альцгеймера или деменции. Они обнаружили, что химический состав тау-белка изменился у пациентов с болезнью Альцгеймера. У тау было несколько модификаций, не обнаруженных у нормального тау, известных как посттрансляционные химические модификации или ПТМ. Конкретные химически модифицированные формы тау коррелируют со стадией деменции.

Пошаговые химические модификации

С возрастом в нашем мозгу накапливаются клубки тау, даже если у нас не развивается деменция. "Но эти агрегаты не так многочисленны и не похожи на агрегаты тау-белка у пациентов с тяжелой болезнью Альцгеймера," говорит Стин. Она считает, что тау претерпевает химические изменения после того, как впервые попадает в организм. Их команда выявила 95 PTM белка тау; около трети из них не были описаны ранее.

"Химическая обработка различными ферментами вносит изменения в исходный тау-белок," говорит Стин. Примеры включали добавление фосфатных, метильных, ацетильных и убиквитиновых групп и др. Кажется, что первая стадия болезни начинается с добавления фосфата, а другие изменения следуют поэтапно. "Мы смогли точно увидеть, что это были за модификации, степень изменений, а также сопоставить их с точной областью тау-белка," Стин говорит.

Вероятно, потребуется более одного препарата

Открытие команды имеет непосредственные последствия для будущего лечения Альцгеймера.

"Вполне вероятно, что для успешного нацеливания тау-белка с помощью антитела или небольшой молекулы вам может потребоваться более одного, чтобы очистить его," объясняет Стин. "Раннее вмешательство может потребовать другого лечения по сравнению с поздней стадией болезни Альцгеймера из-за различных профилей ПТМ, связанных с каждой стадией заболевания."

Команда надеется, что изучение некоторых этих важных химических модификаций может помочь объяснить, как развивается и прогрессирует болезнь Альцгеймера, а также раскрыть химию тау-белка на самых ранних стадиях.

Технологическая платформа FLEXITau

Ключом к исследованию было использование нового метода масс-спектрометрии, разработанного в лаборатории для измерения белков. Названный FLEXITau и впервые описанный в статье в 2016 году, он может упорядочивать и количественно определять состав тау с беспрецедентной точностью. FLEXITau использует биохимию, масс-спектрометрию и анализ данных для получения информации о химических модификациях тау-белка в ткани мозга.

Лаборатория Стин использовала платформу для изучения тканей мозга, собранных финансируемыми Национальными институтами здравоохранения банками мозга у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, используя ее для анализа тысяч белков из этих тканей.

Подход FLEXITau обеспечивает более глубокое понимание патологии тау-белка, которая, по мнению команды, может привести к новым методам лечения. Это также может быть полезно для разработки более совершенных диагностических инструментов для выявления биомаркеров болезни Альцгеймера и других тау-ассоциированных заболеваний.

Бурятия Онлайн