Белок, который в изобилии содержится в устойчивых к лечению раковых опухолях, содержит важный супрессор опухолей из ядра клетки, где он обычно обнаруживает повреждение ДНК и заставляет дефектные клетки убивать себя, сообщает группа ученых в текущем обзоре Cancer Cell.
"Сверхэкспрессия Aurora Kinase-A в опухолях коррелировала с устойчивостью к химиотерапии, повреждающей ДНК, но мы не знаем, как это происходит," сказал старший автор Субрата Сен, Ph.D., профессор Онкологического центра им. Андерсона Техасского университета, отделение молекулярной патологии.
"Наше открытие, что Aurora A блокирует правильное функционирование опухолевого супрессора p73, является шагом к пониманию и устранению устойчивости к химиотерапии с помощью более эффективных комбинаций лечения," Сен сказал. Лекарства, которые ингибируют киназы Aurora, находятся в стадии разработки, и некоторые из них уже прошли клинические испытания против рака.
Подобно р53, его более известному родственнику, супрессор опухолей р73 отслеживает повреждение ДНК во время деления клеток и приказывает апоптозу – запрограммированной гибели клеток – когда обнаруживает повреждение, которое невозможно исправить. Это союзник химиотерапии, повреждающей ДНК, такой как цисплатин, которая предназначена для запуска апоптоза.
"Роль p73 в поддержании стабильности генома стала лучше признана в последние годы, и этот опухолевый супрессор считается функционально более важным в клетках, в которых отсутствует p53," Сен сказал. Инактивация р53 характерна для многих типов солидных опухолей.
Приклеивание фосфатной группы к p73 удерживает ее от ядра
Обнаружив повреждение ДНК, p73 работает в ядре клетки, активируя гены, вызывающие гибель клетки.
Aurora-A – это киназа, белок, который регулирует другие белки путем присоединения фосфатных групп, состоящих из одного атома фосфора, соединенного с четырьмя атомами кислорода, в определенных местах связывания.
Сен и его коллеги обнаружили, что Aurora-A фосфорилирует p73 в определенном месте, и когда это происходит:
Исследователи обнаружили, что клетки рака легких со сверхэкспрессией Aurora-A имеют p73, равномерно распределенный в ядре и цитоплазме, но при лечении ингибитором Aurora-A p73 обнаруживается в основном в ядре. Они повторили этот эксперимент с аналогичными результатами на клеточных линиях рака груди и поджелудочной железы, в которых сверхэкспрессируется Aurora-A.
Морталин связывает фосфорилированный p73 в цитоплазме
Сен и его коллеги обнаружили, что белок морталин связывается с p73, который фосфорилируется Aurora-A, и играет роль, перемещая p73 в цитоплазму и удерживая его там. Морталин участвует в образовании и бессмертии опухолей.
Помимо повреждения ДНК, p73 также регулирует контрольную точку сборки митотического веретена, которая регулирует специфический механизм, участвующий в нормальном разделении хромосом во время деления клетки. Команда обнаружила, что фосфорилирование p73 Aurora-A также инактивирует эту функцию контрольной точки.
Они также обнаружили, что Aurora-A, экспрессирующаяся на нормальном уровне, играет регулярную роль в фосфорилировании p73 в функции контрольной точки сборки веретена во время деления клеток.
Эффект Aurora-A на p73 обнаружен при раке поджелудочной железы человека
Когда они лечили клетки рака легких цисплатином, клетки с фосфорилированным p73 были наименее чувствительны к гибели клеток, вызванной химиотерапией. В отсутствие сверхэкспрессии Aurora-A клетки были более чувствительны к лечению цисплатином.
Команда проанализировала p73 и Aurora-A в 114 образцах аденокарциномы протока поджелудочной железы человека в MD Anderson и обнаружила 51 (44.7 процентов) имели высокую экспрессию Aurora-A, а 37 из них имели высокий уровень p73 в цитоплазме. Из 63 опухолей с низким полярным сиянием только 18 (28.6 процентов) имели высокий уровень p73 в цитоплазме.
Исследователи отметили, что инактивация ДНК и путей гибели клеток, вызванных повреждением веретена, делает эти опухоли поджелудочной железы устойчивыми к химиотерапии и радиации. Дальнейший анализ профилей опухолей фосфорилирования p73 и чувствительности к химиотерапии и радиации может помочь в разработке целевых методов лечения и их комбинаций.
Сен и его коллеги, а также другие исследовательские группы ранее обнаружили, что фосфорилирование Aurora-A также ингибирует вызванную р53 гибель клеток после химиотерапии или лучевой терапии. Новые данные свидетельствуют о том, что реакции на повреждение ДНК как p53, так и p73 блокируются фосфорилированием Aurora-A после того, как они взаимодействуют с морталином и перемещаются в цитоплазму.