Диагноз глиобластомы рака головного мозга имеет мрачный прогноз: большинство пациентов умирают в течение пяти лет. Теперь группа исследователей, возглавляемая исследователями Массачусетской больницы общего профиля (MGH), обнаружила, что добавление химиотерапевтического препарата гидроксимочевины к текущему протоколу химиотерапии глиобластомы значительно увеличило выживаемость в моделях на животных. Отчет команды опубликован в журнале Neuro-Oncology.
"Посредством скрининга лекарств, направленного на перепрофилирование старых лекарств, мы продемонстрировали, что одобренный FDA препарат гидроксимочевины синергизирует с темозоломидом в клетках глиобластомы из вновь диагностированных и рецидивирующих опухолей, включая те, которые были устойчивы к лечению" говорит Бахос Таннус, доктор наук из отделения нейроонкологии отделения неврологии MGH, старший автор отчета. "Комбинация привела к значительному увеличению выживаемости в различных моделях мышей, в некоторых из которых от 40 до 60 процентов животных стали свободными от опухолей."
Добавление темозоломида (TMZ) к хирургическому и лучевому лечению стало значительным улучшением в лечении глиобластомы за последние 20 лет, увеличив двухлетнюю выживаемость с 11 до 27 процентов. Но 90 процентов пациентов, получавших эту комбинацию, все равно умирают в течение пяти лет, что авторы называют "колоссальный провал." Основным фактором, приведшим к этой неудаче, было развитие устойчивости к TMZ, которая действует путем ингибирования синтеза белков в раковых клетках.
Большая часть этой устойчивости зависит от действия фермента под названием MGMT, который восстанавливает изменения ДНК, вызванные TMZ. Известно, что независимо от того, метилирован ли промотор MGMT – модификация ДНК, подавляющая экспрессию гена, – можно предсказать, будет ли опухоль глиобластомы реагировать на TMZ. Изменение статуса метилирования, которое активирует MGMT, может быть причиной исходной устойчивости опухолей к TMZ, но другие механизмы устойчивости также исследуются.
В своем поиске способов преодоления устойчивости к TMZ группа под руководством MGH придерживалась стратегии скрининга лекарств, уже одобренных для лечения нескольких типов рака, чтобы увидеть, могут ли они улучшить результаты глиобластомы. Таннус объясняет, что разработка новых лекарств – долгий, сложный и дорогостоящий процесс, который часто терпит неудачу из-за неожиданных побочных эффектов у пациентов. Но уже многое известно о фармакологии, механизмах действия и потенциальной токсичности существующих лекарств. "Преимущество «обучения старым лекарствам новым приемам» состоит в том, что по сравнению с обычными открытиями лекарств, клиническое использование может иметь гораздо более быстрый переход в клинику," он говорит.
Команда провела скрининг библиотеки из 21 противоракового препарата – как новых таргетных агентов, так и широко используемых традиционных химиотерапевтических препаратов – против 18 культивируемых клеточных линий глиобластомы, включая стволовые клетки из вновь диагностированных и рецидивирующих опухолей, которые были чувствительны и устойчивы к лечению TMZ. В то время как некоторые агенты улучшали реакцию некоторых устойчивых к TMZ культур, только гидроксимочевина сенсибилизировала практически все клеточные линии, включая несколько ранее устойчивых, к лечению TMZ.
Получив эти многообещающие результаты, команда исследовала эту комбинацию на нескольких мышиных моделях глиобластомы, включая опухоли с различным статусом MGMT. Хотя каждый препарат по отдельности оказывал лишь умеренное влияние на рост и выживаемость опухоли, комбинация гидроксимочевины и TMZ значительно улучшила оба. В целом, около половины животных, получавших комбинированное лечение, оставались без опухолей в конце периода исследования, а у тех, у кого был конкретный подтип опухоли, 60 процентов были практически излечены.
"Тот факт, что комбинация гидроксимочевины и TMZ была эффективной во всех клеточных и животных моделях и не избирательна для определенного типа опухоли, очень впечатляет, поскольку предполагает, что комбинация будет эффективной у всех пациентов с глиобластомой, а не только с неактивный MGMT," – говорит Таннус, адъюнкт-профессор неврологии Гарвардской медицинской школы. "Гидроксимочевина десятилетиями использовалась для лечения таких состояний, как серповидноклеточная анемия и некоторые виды рака, поэтому внедрение этого подхода в клинику должно быть простым. В настоящее время мы готовимся протестировать эту комбинацию в клинических испытаниях фазы 1, которые, как мы надеемся, начнутся очень скоро.