Мутации в небольших белках, которые помогают передавать электрические сигналы по всему телу, могут иметь удивительно большое влияние на здоровье, согласно результатам нового исследования Джона Хопкинса, опубликованного в декабре в Proceedings of the National Academy of Sciences, с использованием яда паука, скорпиона и морского анемона.
Крошечные проводники, по которым проходят эти электрические сигналы, представляют собой натриевые каналы, которые жизненно важны для нашего благополучия – они запускают потенциалы действия или всплески электрической энергии, которые проходят от тела к мозгу, чтобы доставлять сообщения, вызывающие такие чувства, как боль или температурная чувствительность. Когда такие каналы выходят из строя, они вызывают множество заболеваний, одной из которых является эпилепсия.
В новом исследовании Фрэнк Босманс, доктор философии.D., доцент физиологии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса обнаружил, что вспомогательные "помощник" белки, которые взаимодействуют с натриевыми каналами, также играют решающую роль. И это, по его словам, может повлиять на разработку лекарств от эпилепсии, неврологических заболеваний, мышечных расстройств и болевых синдромов.
"Никто не думал, что эти крошечные молекулы, которые даже не образуют основной натриевый канал, способны изменить реакцию канала на определенные соединения," Босманс говорит. "Но в том, что мы считаем новой концепцией, эти вспомогательные субъединицы можно рассматривать как мишени для лекарств."
За последние несколько десятилетий появились намеки на то, что эти вспомогательные белки влияют на натриевые каналы, но лишь немногие из них проанализировали проблему очень внимательно. Джон Гилкрист, аспирант лаборатории Босманс, начал оценивать каждый из четырех белков по одному.
Гилкрист разработал яйца лягушек, которые образовывали натриевые каналы и подвергали их воздействию токсинов, выделяемых птицеедами, скорпионами, осами и анемонами, что является продолжением более раннего докторского исследования Bosmans, изучающего влияние ядов животных на натриевые каналы. Он обнаружил, что один вспомогательный белок, в частности бета4, изменяет всю систему натриевых каналов. Например, при воздействии яда тарантула ткань в присутствии бета4 показывала снижение чувствительности в натриевых каналах, что означает, что белок изменил способ возбуждения нерва. Это означает, что если человека укусил тарантул в регионе, где была активна beta4, весь опыт может быть немного менее болезненным, говорит Босманс.
По его словам, чтобы выяснить, что происходит в измененных каналах, Босманам нужно было знать, как выглядит белок. Он связался с Филипом Ван Петегемом, кристаллографом из Университета Британской Колумбии в Ванкувере, Канада. Ван Петегем смог отобразить трехмерную структуру beta4 на 1.7 ангстрем, максимально возможное разрешение. Кристаллическая структура в руках, босманы теперь могут мутировать beta4 и наблюдать за тем, что происходит.
Совершенно случайно Ван Петегем уже начал процесс мутации. Чтобы построить схему кристалла, Ван Петегем был вынужден заменить один белок другим из-за особенностей тестовой системы. Босманс обнаружил, что крошечная мутация препятствует взаимодействию бета4 с системой натриевых каналов.
Это открытие быстро опровергло общепринятые представления о том, как ведут себя эти белки, говорит Босманс.
Еще в 1998 году, говорит Босманс, врачи определили, что мутация в белке бета1, по-видимому, запускает случай эпилепсии. У эпилепсии есть сотни причин. В то время было известно, что химический мостик внутри натриевого канала скрепляет бета-белки. Если этот мостик, известный как дисульфидная связь, разрушен, белки разваливаются. Врачи предположили, что обнаруженная ими мутация разрушила мост вместе с сопровождающими их белками. Теория сломанного моста остается доминирующей с тех пор.
Но когда компания Bosmans представила ту же мутацию в beta4, структура осталась нетронутой. Изменения, которые он увидел, были гораздо более тонкими. Положение мутировавшего Ван Петегема белка немного изменилось, так что он находился дальше от канала. И только когда этот мутировавший кристалл подвергся воздействию токсина, бета4 потерял способность связываться с натриевым каналом.
Босманс говорит, что даже с доказательствами возрастающей важности вспомогательных белков, например, в исследовании эпилепсии, разработчики лекарств продолжали игнорировать эти белки, а не возможности лечения. Большинство усилий по разработке новых лекарств для лечения эпилепсии по-прежнему сосредоточены исключительно на модификации натриевых каналов, которым для работы не нужны бета-белки. Но Босманс считает, что это только часть истории.
Его новое открытие предполагает, что такой подход недальновиден, потому что мутации в этих бета-белках вполне могут вызывать заболевание. По его словам, лекарства, нацеленные на бета-белки, могут обеспечить гораздо более целенаправленное лечение.
"Это одна из новых концепций, которую мы пытаемся запустить – следите за этими маленькими белками, потому что они важны. Если в них есть мутация, они могут вызвать заболевание," Босманс говорит.