Раковые клетки представляют собой проблему для организма, потому что они безрассудно размножаются, отказываются умирать и беспечно метастазируют, чтобы открыть магазин в местах, где им не место. Один из белков, который мешает здоровым клеткам вести себя подобным образом, – это супрессор опухолей под названием p53. Этот белок останавливает деление потенциально предраковых клеток и вызывает самоубийство у тех, которые повреждены без возможности восстановления. Неудивительно, что критическая функция p53 нарушена при большинстве видов рака.
В выпуске «Cancer Cell» от 25 апреля исследовательская группа во главе с Синь Лу, доктором философии, директором Людвига и членом Оксфордского университета, а также группой ученых из обоих институтов, описывает, как p53 подавляется в прогрессирующих меланомах с помощью белка, названного iASPP и применяет эту информацию для восстановления функции p53 в таких клетках.
Исследовательская группа Лу впервые определила iASPP как ингибитор p53 в 2003 году. В текущем исследовании Лу и ее коллеги показывают, что белковый комплекс под названием циклин B1 / cdk1, который экспрессируется на высоких уровнях в цитоплазме прогрессирующих меланом, индуцирует пару точных химических модификаций в iASPP для активации белка. При активации iASPP перемещается в ядро, связывается с p53 и в конечном итоге подавляет его способность вызывать самоубийство клетки. "Такой механизм инактивации р53 описан впервые," говорит Лу.
Лу и ее коллеги изучали, могут ли они восстановить функцию p53 при запущенных меланомах, подавляя активацию iASPP. Для этого они обработали клетки меланомы панелью небольших молекул и определили JNJ-7706621 (JNJ) как лучший ингибитор cyclinB1 / cdk1. Исследование Лу показало, что p53 ингибируется двумя белками в клетках меланомы, iASPP и MDM2. Известно, что активность последнего белка блокируется небольшой молекулой под названием Nutlin-3. Когда JNJ и Nutlin-3 были объединены, полная функция p53 была восстановлена в метастатических клетках меланомы. Кроме того, такое лечение значительно подавляло рост опухоли у мышей.
"Эти результаты демонстрируют, что функциональный p53 при меланоме обычно подавляется двумя разными факторами, а не одним, как считалось ранее. Они также являются доказательством принципа того, что оба этих фактора должны быть заблокированы, чтобы р53 успешно реактивировался в раковых клетках," сказал Лу.
Поскольку множественные сигнальные пути стимулируют рост опухолевых клеток, Лу и ее коллеги задались вопросом, можно ли использовать восстановление функции p53 в качестве стратегии для улучшения существующих методов лечения рака, нацеленных на параллельные сигнальные пути. Чтобы выяснить это, они лечили запущенные меланомы с помощью JNJ, Nutlin-3 и химиотерапевтического препарата, используемого сегодня в клинике под названием вемурафениб. Этот препарат специфически ингибирует BRAFV600E, мутировавший белок, который стимулирует пролиферацию раковых клеток. При таком лечении распространенные опухоли меланомы в доклинических моделях мышей уменьшились на целых 75 процентов после 28 дней лечения. Это имеет заметные последствия для лечения рака, при котором p53 не мутирует, а вместо этого функционально подавляется – примерно половина всех случаев рака.
Основываясь на своих результатах, Лу и ее коллеги утверждают, что лучшей стратегией в таких случаях может быть использование комбинаций лекарств, нацеленных на несколько параллельных путей, участвующих в развитии и поддержании опухоли. Такие комбинации препаратов, которые обычно имеют краткосрочную эффективность, могут обеспечить дополнительный, если не долгосрочный синергетический эффект.