Обнаружены редкие мутации гена мышечной дистрофии

Нормальная мышца рыбки данио [вверху] по сравнению с мышцей, в которой экспрессия гена ISPD была заблокирована [внизу]. В отсутствие нормально функционирующего ISPD мышечные волокна дегенерированы и нарушены. [DOI: 10.1038 / нг.2253]

(Medical Xpress) – Исследование, проведенное совместно с Медицинским центром Неймегена Университета Радбауд и Институтом Сэнгера Wellcome Trust, выявило генные мутации, которые составляют 15 процентов всех детей, рожденных с синдромом Уокера-Варбурга, редкой врожденной мышечной дистрофией. Синдром, связанный с истощением мышц, аномалиями мозга и глаз, приводит к летальному исходу, и большинство младенцев не доживают до двух лет. Ключевым симптомом является гидроцефалия – увеличенный мозг, заполненный избыточной жидкостью.

Обнаружение генных мутаций, вызывающих синдром, довело количество генов, связанных с синдромом, до семи и теперь объясняет 50 процентов случаев заболевания в когорте пациентов Медицинского центра Неймегена. Роль гена, известного как ISPD, в синдроме Уокера-Варбурга была определена путем объединения генетических исследований в затронутых семьях и их потомках с моделированием болезни на рыбках данио.

"До сих пор мы могли объяснить генетическую основу только 35 процентов этого тяжелого заболевания," – говорит профессор Ханс ван Боховен из медицинского центра Неймегена при университете Радбауд и соавтор исследования. "Обнаружив роль ISPD, мы обнаружили вторую по частоте мутацию генов, вызывающую заболевание, на долю которой приходится еще 15 процентов всех детей, рожденных с этой мышечной дистрофией."

Исследователи использовали стратегию генетического картирования у некоторых затронутых детей, у которых не было мутаций ни в одном из шести ранее известных причинных генов. Они обнаружили связь с геном ISPD у двоих детей. Хотя это предполагало, что ISPD, вероятно, был связан с синдромом, убедительные доказательства были получены из независимого подхода с использованием секвенирования ДНК следующего поколения и строгой фильтрации генетических вариантов-кандидатов. В гене ISPD обнаружена специфическая мутация. Эти результаты привели к обнаружению дополнительных мутаций в ISPD еще в шести семьях с детьми, страдающими синдромом Уокера-Варбурга.

"Было показано, что ISPD тесно связан с синдромом," – говорит соавтор исследования доктор Юнг-Яо Линь из Института Сангера. "Однако функция ISPD у позвоночных не изучалась. Экспериментальные доказательства потери функции одного и того же гена на моделях позвоночных животных прольют свет на патологические механизмы, лежащие в основе синдрома Уокера-Варбурга."

Для этого команда решила использовать рыбок данио в качестве модели позвоночных животных, потому что ген ISPD эволюционно сохраняется между людьми и их аналогами из рыб. Они использовали метод подавления гена, который не позволял гену ISPD производить свой нормальный белок, и обнаружили, что у рыб наблюдались те же симптомы, что и у младенцев с синдромом Уокера-Варбурга. Кроме того, они показывают, что ISPD, возможно, взял на себя роль сахарной модификации дистрогликана, центрального компонента большого белкового комплекса, регулирующего целостность мышц и других тканей.

"Результаты подавления гена ISPD у рыбок данио – гидроцефалия, мышечная дистрофия и аномалии глаз – предоставили окончательное доказательство того, что он играет роль в патогенезе заболевания," говорит доктор Дерек Стемпл, руководитель отдела генетики мышей и рыбок данио Института Сэнгера. "Теперь ключевыми вопросами являются: «Что делает этот ген в отношении сахарной модификации дистрогликана?»?’и’ Как его мутация вызывает эти ужасные симптомы?«В настоящее время мы проводим дальнейшие исследования, чтобы выяснить биологические пути, вызывающие ISPD у позвоночных."

Оставьте комментарий