Хотя в подавляющем большинстве случаев рака головы и шеи происходит дерегуляция пути PI3K / AKT / mTOR, данные, недавно опубликованные в Cancer Research, журнале Американской ассоциации исследований рака, показали, что дерегуляция этого пути не обязательно означает, что опухоль зависит от нее для выживания и прогрессирования.
Рак, особенно головы и шеи, очень неоднороден, с большим количеством генетических изменений, делающих его устойчивым к специфическим целевым методам лечения. Поскольку рак связан с генетическими аномалиями, геномные и протеомные биомаркеры в настоящее время используются для разработки целевого терапевтического вмешательства при различных показаниях к раку.
Исследования показали, что путь PI3K / AKT / mTOR нарушен в подавляющем большинстве солидных опухолей. Лечение ингибиторами mTOR приводит к устойчивой активности определенных линий раковых клеток, но не для всех пациентов. В настоящее время исследователи используют биомаркеры, чтобы попытаться стратифицировать пациентов по реакции на ингибиторы mTOR.
"Однако эти технологии имеют ограниченный успех из-за присущих им ограничений, связанных с отсутствием ясности в различении мутаций водителя и пассажиров," сказал Прадип К. Маджумдер, Ph.D., отдела биологии рака в Mitra Biotech, Бангалор, Индия.
Маджумдер и его коллеги использовали подход системной биологии, называемый моделью эксплантата опухоли, чтобы отличить мутации-драйверы, или те, которые имеют решающее значение для выживания опухоли, от мутаций-пассажиров. Это различие важно для разделения пациентов на текущие методы лечения и для разработки новых рациональных комбинаций противоопухолевых средств.
Исследователи собрали свежую опухолевую ткань у 22 пациентов с раком головы и шеи и провели эксперименты с эксплантатами ex vivo. Им удалось идентифицировать респондентов на рапамицин, ингибитор mTOR. Однако большинство образцов опухолей не оказывали противоопухолевого эффекта после лечения ингибитором mTOR, возможно, потому, что известно, что рапамицин активирует путь AKT.
Для борьбы с активацией пути AKT Маджумдер и его коллеги обработали образцы опухоли рапамицином в сочетании с ингибитором AKT. Активация AKT, вызванная рапамицином, была обращена, но часть пациентов все еще не ответила.
"В то время как некоторые опухоли зависят только от mTOR, другие зависят как от mTOR, так и AKT," Маджумдер сказал. "Тем не менее, большинство опухолей, активируемых путем mTOR, по-видимому, не зависело от этой оси в плане выживания или поддержания жизни."
Целенаправленная фосфопротеомная характеристика опухолей, устойчивых к двойным ингибиторам AKT / mTOR, показала, что множественные пути поддерживают пролиферацию и выживаемость опухолей и, вероятно, ответственны за устойчивость к лечению. По словам Маджумдера, этот подход сочетания функционального анализа ex vivo с молекулярным профилированием потенциально может быть использован для стратификации пациентов для соответствующей комбинированной терапии.
"Большинство противоопухолевых препаратов терпят неудачу на стадии II фазы клинической разработки из-за отсутствия технологий для идентификации и надлежащей стратификации пациентов в соответствии с их зависимостью от опухолевых путей," Маджумдер сказал. "Используя этот подход, исследователи могут разработать трансляционный инструмент для дальнейшей клинической разработки новых противоопухолевых препаратов."