Международная группа исследователей Вандербильта обнаружила, что новый "контрольно-пропускной пункт" белок на клетках иммунной системы активен в опухолях, и то, что его блокирование – в сочетании с другими методами лечения – является успешным терапевтическим подходом на мышиных моделях рака. Результаты были опубликованы в журнале Cell.
Белки контрольных точек являются регуляторами иммунного ответа; они надели "тормоза" для защиты нормальных тканей. Иммунотерапия ингибиторами контрольных точек снимает эти тормоза, высвобождая способность иммунной системы убивать рак. Они оказались чрезвычайно эффективными против ряда видов рака.
Доступные в настоящее время ингибиторы контрольных точек нацелены на один из двух путей контрольных точек иммунной системы, но существует гораздо больше белков контрольных точек, сказал Майкл Коррер, доктор философии.D., научный сотрудник, работающий с Янг Дж. Ким, MD, Ph.D., Барри и Эми Бейкер, профессор исследований гортани, головы и шеи в Вандербильте.
Коррер и Ким изучали молекулярный ландшафт клеток иммунной системы при раковых опухолях головы и шеи человека, удаленных во время операции. Их особенно интересовали естественные клетки-киллеры (NK), клетки врожденного иммунитета, которые обнаруживают и убивают клетки, инфицированные вирусами и раковыми клетками.
"Мы характеризовали естественные клетки-киллеры в образцах опухолей головы и шеи, ища белки клеточной поверхности, которые могли бы объяснить, почему NK-клетки не работают так хорошо, как должны," Коррер сказал.
Исследователи использовали общий ресурс Vanderbilt Flow Cytometry Shared Resource для сортировки и характеристики иммунных клеток на основе поверхностных белков.
Они обнаружили, что белок под названием NKG2A был единственным ингибирующим рецептором с повышенной экспрессией на NK-клетках в опухолях головы и шеи. Но NKG2A также экспрессируется NK-клетками, циркулирующими в крови, и лишь немного выше экспрессируется в опухолях, сказал Коррер.
Однако, когда они посмотрели на белки цитотоксических (экспрессирующих CD8) Т-лимфоцитов, Коррер заметил скачок в NKG2A.
"Мы не ожидали этого, поскольку NKG2A обычно связан с NK-клетками," он сказал. "Но он явно выражался CD8 Т-клетками в образцах опухолей головы и шеи, а не в крови. Это привлекло наше внимание."
Цитотоксические Т-клетки также убивают инфицированные вирусом и раковые клетки, но сначала они должны быть активированы путем распознавания определенного антигена.
В дальнейших исследованиях Коррер подтвердил, что опухолевые клетки экспрессируют белок, который взаимодействует с NKG2A, называемый HLA-E, и что NKG2A ингибирует активность цитотоксических Т-клеток в опухолях. Экспрессия NKG2A в опухолях головы и шеи была связана с худшим клиническим исходом.
Затем Коррер и Ким связались с Торбальдом ван Холлом, доктором философии.D., и его коллеги из Медицинского центра Лейденского университета в Нидерландах, которые всесторонне изучили HLA-E, и с Innate Pharma, компанией из Марселя, Франция, которая разработала терапию антителами против NKG2A под названием монализумаб.
Используя модели опухолей мышей, исследователи обнаружили, что блокирование NKG2A одним монализумабом имело минимальный терапевтический эффект. Однако сочетание монализумаба с противораковой вакциной, разработанной для стимуляции противоопухолевого иммунного ответа, снижает рост опухоли и увеличивает время выживания без прогрессирования заболевания.
"Похоже, что лечение, нацеленное на NKG2A, необходимо сочетать с чем-то, вызывающим воспаление в опухоли, например с вакциной против рака," Коррер сказал.
Исследователи продемонстрировали, что вакцина стимулировала экспрессию HLA-E в опухоли, предполагая, что опухоли задействуют путь NKG2A как механизм адаптивной резистентности к вакцинации, и что блокирование этого пути может улучшить реакцию на противораковые вакцины.
В отдельном исследовании исследователи из Innate Pharma сообщили о промежуточных результатах фазы II клинического испытания монализумаба в сочетании с цетуксимабом, антителом против рецептора EGF, у пациентов с ранее леченным раком головы и шеи. Они обнаружили, что у 30% пациентов опухолевая нагрузка снизилась в ответ на комбинированное лечение.
"Прямо сейчас NKG2A выглядит как третий по успешности контрольный пункт иммунотерапии, что действительно волнует," Коррер сказал.
Коррер и Ким используют клеточные и животные модели для дальнейшего изучения механизма действия комбинированного цетуксимаба и монализумаба, активных клеток иммунной системы и того, как противораковые вакцины способствуют экспрессии HLA-E в опухолевых клетках.