Лучевая терапия может повысить эффективность противораковой иммунотерапии. Тем не менее, некоторые пациенты не реагируют на эту комбинацию, и хотя комбинация лучевой терапии и иммунотерапии очень хороша для создания ремиссии, она не очень хороша для ее поддержания. Теперь исследование онкологического центра Университета Колорадо, представленное на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (AACR) в 2018 году, показывает, как опухоли могут научиться преодолевать это комбинированное лечение: увеличение TIM3 и / или увеличение регуляторных Т-клеток (Tregs) в опухоли может помочь раковые образования инактивируют Т-клетки-киллеры иммунной системы, которые в противном случае идентифицировали бы и атаковали рак. Полученные данные могут помочь разработать комбинированные методы лечения, которые уменьшают рецидивы после иммунотерапии.
"Иногда вы даете только радиацию, и она не работает, или вы даете только иммунотерапию, и она не работает," говорит Сана Карам, доктор медицинских наук, исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры радиационной онкологии Медицинской школы CU. "Но объедините два и – бум!—Вы получаете огромную синергию. К сожалению, эффект часто бывает временным, и мы хотели знать, почему."
Чтобы ответить на этот вопрос, Карам и его коллеги, включая первого автора Аймана Овейду, доктора философии, проанализировали опухолевую РНК во время "отклик" а также "сопротивление" фазы, позволяющие им искать различия в активации генов, когда лучевая терапия / иммунотерапия работала и когда она в конечном итоге перестала работать. На самом деле была резкая разница: в опухолях, которые стали устойчивыми к комбинированной лучевой терапии / иммунотерапии, ген TIM3 был значительно более активен.
В этом есть смысл – опухоли, вероятно, используют TIM3, чтобы скрыться от иммунной системы.
Вот как это работает: Т-клетки иммунной системы ищут и атакуют чужеродные клетки. Но, например, во время беременности есть чужеродные клетки, которые мы предпочли бы, чтобы эти Т-клетки не атаковали. По этой причине Т-клетки оснащены "выключенный" выключатель. Т-клетки покрывают себя белком PD-1. А некоторые клетки представляют партнера по имени PD-L1. Когда PD-1 на Т-клетках обнаруживает PD-L1 на другой ячейке, Т-клетки отключаются и не атакуют. Многие раковые клетки экспрессируют PD-L1 как способ укрыться от иммунной системы, и успешной стратегией противораковой иммунотерапии было использование ингибиторов PD-L1, таких как пембролизумаб и ниволумаб, для прекращения способности раковых клеток экспрессировать PD. -L1 и, таким образом, прячется от Т-клеток иммунной системы.
Взаимодействие между PD-1 Т-клеток и PD-L1 опухолевых клеток называется "контрольно-пропускной пункт." TIM3 – важное звено в другой контрольной точке. Текущее исследование предполагает, что, когда иммунотерапия подавляет контрольную точку PD-1 / PD-L1, раковые опухоли могут научиться использовать контрольную точку TIM3 вместо того, чтобы скрыться от иммунной системы.
Когда Карам и его коллеги добавили экспериментальный ингибитор TIM3 к лучевой терапии / иммунотерапии, они смогли увеличить продолжительность ответа на моделях рака головы и шеи.
"У нас гораздо лучший ответ," Карам говорит. "Вы переходите с 30 дней на 60 дней, но если вы будете смотреть достаточно долго, у вас все равно будет отрастание. Опухоли все еще возвращаются."
Оставался вопрос: как развивались опухолевые клетки, чтобы противостоять терапии, на этот раз в ответ на анти-PD-L1, анти-TIM3 и лучевую терапию? Исследование показывает, что ответ может быть связан с другим важным телом "выключенный" переключатели.
"Если у вас простуда или инфекция, Т-клетки уничтожают бактерии," Карам говорит. "Но если Т-клетки постоянно включены, они вызывают аутоиммунное заболевание. Природа настолько умна, что у вас есть популяция клеток, которые могут отключить эти Т-клетки. Мы называем эти регуляторные Т-клетки или Treg."
Когда группа снова исследовала различия между опухолями, которые отреагировали на эту трехкомпонентную терапию, и опухолями, которые были резистентными, они обнаружили, что резистентные опухоли были прорезаны с помощью Treg. Другими словами, опухоли снова обнаружили способ инактивировать Т-клетки иммунной системы, на этот раз с помощью Treg.
Но когда группа пошла еще дальше, протестировав ингибирование TIM3 с ингибированием PD-L1 с помощью лучевой терапии в отсутствие Tregs, "Мы полностью искоренили опухоль," Карам говорит. Эта комбинированная терапия не только уничтожила существующую опухоль, но и, когда Карам повторно ввел раковые клетки в модель, эти клетки не смогли вырастить новые опухоли.
Подавление TIM3 уже было выдвинуто гипотезой как отдельная иммунотерапия или в сочетании с ингибированием PD-L1, и уже существуют экспериментальные ингибиторы TIM3. Однако не существует сильной стратегии по избавлению опухолей от Treg. Продолжающаяся работа группы надеется выделить стратегии, которые Treg используют для инактивации Т-клеток.
Тонкости науки остаются. Но обнаружение и подавление механизмов, которые опухолевые клетки используют для инактивации иммунной системы, говорит Карам, "может изменить правила игры для клинической практики в том, как мы лечим многие виды рака."