Множественная системная атрофия (МСА), нейродегенеративное заболевание, сходное с болезнью Паркинсона, вызывается недавно обнаруженным типом приона, похожим на неправильно свернутые белки, участвующие в неизлечимых прогрессирующих заболеваниях головного мозга, таких как болезнь Крейтцфельда-Якоба (БКЯ), согласно двум новым исследовательские работы под руководством ученых Калифорнийского университета в Сан-Франциско.
Полученные данные предлагают новые подходы к разработке методов лечения MSA, от которого в настоящее время нет лечения, но также вызывают потенциальную озабоченность у врачей или ученых, контактирующих с тканями MSA.
Новые результаты знаменуют собой первое открытие заболевания человека, вызываемого новым прионом за 50 лет, поскольку работа в Национальных институтах здравоохранения в 1960-х годах показала, что ткань человеческого мозга, инфицированная CJD, может передавать нейродегенерацию шимпанзе.
Лишь в 1982 г. из UCSF Стэнли Прусинер, доктор медицинских наук, выделил возбудителя родственной болезни, называемой скрейпи, обнаруженной у овец, и охарактеризовал его как прион "инфекционный белок." Затем он определил, что тот же прионный белок вызывает губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота (BSE) или "бешенство" болезни крупного рогатого скота и так называемые "вариант" CJD у людей, которые впоследствии потребляли говядину или другие ткани, зараженные BSE.
Сначала идея о том, что простой белок может воспроизводить и распространять болезнь, была отвергнута научным сообществом, поскольку принцип современной биологии утверждал, что только вирусы и живые микробы, такие как бактерии, могут передавать болезни. Но последующая работа Прусинера и других привела к пониманию того, как прионы функционируют на молекулярном уровне. Прусинер, профессор неврологии и директор Института нейродегенеративных заболеваний (IND) в UCSF, был удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине за эту работу в 1997 году. С тех пор исследователи прионов предположили, что похожие неправильно свернутые белки могут способствовать более распространенным формам нейродегенерации, таким как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера.
"Теперь мы убедительно показали, что новый тип прионов вызывает МСА," сказал Курт Джайлс из UCSF, доктор философии, доцент неврологии, исследователь IND и старший автор второго из двух новых исследований. "Это наша отметина на песке."
Иногда сравнивают с доктором. Джекил и мистер. Hyde, исходный прионный белок, идентифицированный Прусинером как ответственный за CJD, известный как PrP, может существовать в двух формах: безвредный и смертельный. Прионы PrP в опасной, неправильно свернутой форме прикрепляются к другим близлежащим молекулам PrP, заставляя их терять свою нормальную форму и инициируя цепную реакцию, которая приводит к образованию липких нерастворимых бляшек по всему мозгу, которые убивают клетки и приводят к типичным "губчатый" появление мозга с поражением CJD.
В новых исследовательских статьях, опубликованных за 17 и 31 августа 2015 г. в Proceedings of the National Academy of Sciences, Прусинер, Джайлз, постдокторант Аманда Вурман, доктор философии, и международная группа коллег сообщают, что неверно сложенный версия белка под названием альфа-синуклеин, похоже, действует аналогичным образом, передавая MSA из пораженной ткани мозга человека мышам и культурам клеток человека.
MSA, впервые описанное в 1960 году, представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, которое встречается редко, но чаще, чем CJD: ежегодно оно поражает 3 из 100 000 человек в возрасте старше 50 лет. Его ранние симптомы могут быть ошибочно приняты за симптомы болезни Паркинсона и включают проблемы с движением и равновесием, а также потерю контроля над мочевым пузырем, регуляции артериального давления и других функций, регулируемых вегетативной нервной системой. В отличие от пациентов с болезнью Паркинсона, которые часто живут от 10 до 20 лет после постановки диагноза, пациенты с MSA обычно умирают в течение 5-10 лет и не реагируют на лекарства или глубокую стимуляцию мозга, используемые для лечения симптомов болезни Паркинсона.
Как и при болезни Паркинсона, нейродегенерация при MSA сопровождается накоплением скоплений альфа-синуклеинового белка в клетках мозга. И MSA, и PD могут возникать спорадически в семьях без истории болезни, но некоторые наследственные формы связаны с мутациями в гене альфа-синуклеина. Хотя механизмы до конца не изучены, исследователи полагают, что эти мутации предрасполагают нормальные белки к неправильному сворачиванию в инфекционные прионы. Считается, что другие факторы, такие как клеточный стресс и процесс старения, повышают вероятность неправильной укладки.
Новая работа берет свое начало в экспериментах, проведенных в лаборатории Прусинера в 2013 году, которые показали, что образцы ткани мозга двух пациентов с MSA были способны передать болезнь мышиной модели болезни Паркинсона, экспрессируя мутантный ген альфа-синуклеина человека. Чтобы подтвердить этот вывод, Прусинер и его коллеги расширили этот эксперимент, включив в него образцы тканей еще десятка жертв MSA из банков тканей на трех континентах: Массачусетского исследовательского центра болезни Альцгеймера в Бостоне, Британского банка мозга Паркинсона в Имперском колледже Лондона и Сиднейского Brain Bank в Австралии.
Результаты были такими же: при воздействии на человеческую ткань MSA у мышей развивалась нейродегенерация. Кроме того, команда обнаружила, что мозг инфицированных мышей содержит аномально высокие уровни нерастворимого альфа-синуклеина человека, и что инфицированная ткань мозга мыши может сама распространять болезнь на других мышей.
Открытие того, что прионы альфа-синуклеина могут передавать MSA, вызывает обеспокоенность общественного здравоохранения в отношении методов лечения и исследований, которые включают контакт с тканями мозга пациентов с нейродегенерацией, поскольку стандартные методы дезинфекции, которые убивают микробы, не устраняют прионы PrP, вызывающие CJD. Остается определить, существуют ли те же проблемы для прионов альфа-синуклеина в MSA.
Авторы пишут, что клиницисты и исследователи должны применять гораздо более строгие протоколы безопасности при работе с тканями пациентов с MSA и другими нейродегенеративными заболеваниями, многие из которых, по их мнению, также могут быть вызваны прионами. Например, MSA часто изначально диагностируется как болезнь Паркинсона, которую часто лечат с помощью глубокой стимуляции мозга. Болезнь потенциально может передаваться другим пациентам, если повторно использовать оборудование для глубокой стимуляции мозга.
"Вы не можете убить белок," Джайлз сказал. "И он может плотно прилипать к нержавеющей стали, даже когда хирургический инструмент очищен." В результате он сказал, "Мы выступаем за осторожный подход. Люди живут дольше и, скорее всего, им делают больше операций на головном мозге. Могут быть недиагностированные нейродегенеративные заболевания, которые, если они вызваны прионами, означают, что инфекция может стать серьезным поводом для беспокойства."
В отличие от опасности заражения коровьим бешенством из-за зараженной говядины, исследователи подчеркивают, что очевидный риск заражения прионами MSA отсутствует за пределами специализированных медицинских или исследовательских учреждений.
В более ранней из двух статей группы PNAS, опубликованных в этом месяце, Вурман руководил исследовательской группой по разработке нового быстрого метода тестирования передачи прионов с использованием культур клеток человека. Команда продемонстрировала, что ткани MSA человека требуется всего 4 дня, чтобы заразить культивируемые клетки мутациями альфа-синуклеина, в отличие от 120 дней, необходимых для распространения болезни на мышиных моделях.
"Проблема изучения нейродегенерации заключается в том, что это болезнь старения," Вурман сказал. "Вы должны позволить моделям мышей развиваться так долго, что исследования лекарств будут продвигаться очень медленно. Теперь, с этими клеточными моделями, мы можем проверить, как инактивировать агрегаты альфа-синуклеина со скоростью, которая просто невозможна для животных."