Многие виды рака демонстрируют несоответствующую активацию клеточного сигнального пути, называемого NOTCH. В развивающемся организме NOTCH заставляет клетки мозга расти и размножаться. В организме взрослого человека должно быть тихо, но рак перезапускает NOTCH, чтобы стимулировать собственный рост, намного превышающий скорость здоровых тканей. Ожидается, что исследование онкологического центра Университета штата Колорадо и Университета Колорадо обнаружит повышенную передачу сигналов NOTCH в образцах остеосаркомы K9, собранных у пациентов в Центре рака животных CSU Flint. То, что они обнаружили, удивило исследователей: в целом передача сигналов NOTCH была повышена при остеосаркоме K9, но аспекты передачи сигналов Notch были заметно деактивированы при самых тяжелых формах рака.
"Мы разделили образцы на две группы: пациенты с плохим ответом, у которых заболевание не прогрессировало менее чем через 100 дней после лечения, и пациенты с сильным ответом, у которых заболевание не прогрессировало более чем через 300 дней после лечения. Затем мы могли бы изучить генетические различия между этими двумя группами," – говорит Дон Дюваль, доктор философии, исследователь онкологического центра CU и доцент кафедры молекулярной онкологии в Государственном университете Колорадо.
В частности, Дюваль и его коллеги, включая первого автора Дину Дейли, DVM, изучили экспрессию белка под названием HES1, который используется в качестве прокси для проверки активации NOTCH. Высокий HES1 означает, что в восходящем потоке срабатывает NOTCH. Низкий уровень HES1 означает, что он не срабатывает или мешает какой-либо другой путь. Они ожидали найти линейное увеличение HES1 по мере того, как рак и исходы ухудшились – большее количество HES1 означало бы больше сигналов NOTCH, а результаты для других видов рака означают, что чем больше NOTCH, тем хуже результаты.
"Мы обнаружили, что у малообеспеченных респондентов уровень HES1 был ниже. Это не подходит ни к чему, мы ожидали," Дюваль говорит.
Образцы остеосаркомы от собак, у которых болезнь прогрессировала в кратчайшие сроки, также имели самые низкие уровни HES1.
"Нам пришлось вернуться и попытаться выяснить, что происходит, поэтому мы измерили уровни HES1 в нормальных образцах костей и сопоставленных опухолях костей. Мы также рассмотрели несколько других маркеров пути Notch. Мы обнаружили, что в целом передача сигналов Notch была активирована в опухолях костей, как хороших, так и плохих, но что HES1, по-видимому, был отключен от передачи сигналов Notch в наиболее агрессивных опухолях."
Они подтвердили открытие, изучив экспрессию белка HES1 в более чем 60 опухолях и сопоставив ее с прогрессированием рака. Это было настоящим делом: HES1 не работал при наиболее агрессивных остеосаркомах K9.
"У меня много гипотез, почему. Вот пара разных, большинство из которых были разработаны Диной," Дюваль говорит. "Во-первых, может случиться так, что NOTCH растет из-за распространения, которое происходит при большинстве видов рака, но что-то еще вызывает худшие, и этот путь мешает экспрессии HES1. Например, другой сигнальный путь, называемый Hedgehog, который также может влиять на уровень HES1, деактивируется в этих агрессивных остеосаркомах, и поэтому уровень HES1 может быть снижен из-за снижения Hedgehog. Возможно, наиболее интересно то, что в развитии нейронов вы можете увидеть колебания HES1 – он должен сначала подниматься, а затем опускаться, чтобы клетки могли пройти свои циклы. Возможно, эти клетки остеосаркомы преодолели этот регуляторный паттерн, чтобы развиваться?"
На данный момент обнаружение низкой передачи сигналов HES1 в наихудших остеосаркомах K9 остается нелогичной загадкой. Доктор. Продолжающаяся работа Дюваля надеется дать ответы на это удивительное открытие.