Поврежденные товары. Клетки с мутацией FAN1 в присутствии митомицина С, препарата, часто используемого в химиотерапии, который убивает клетки, повреждая их ДНК. Красные стрелки в правом верхнем и двух нижних изображениях указывают на повреждение ДНК. На верхнем левом изображении показан здоровый человек, клетки которого восстановили свою ДНК. Мутация FAN1 делает клетки неспособными восстанавливать повреждения, и было обнаружено, что они связаны с заболеванием почек.
(Medical Xpress) – Исследовательское сотрудничество с участием Университета Рокфеллера и более двух десятков других учреждений обнаружило связь между мутацией гена и хронической почечной недостаточностью. Исследование, опубликованное в июле в Nature Genetics, выявило пациентов, у которых был определенный вид заболевания почек ?? называется кариомегалический интерстициальный нефрит ?? вероятно также имели мутацию в определенном гене, FAN1, который кодирует белок, который помогает исправить повреждение ДНК.
Агата Смогоржевская, доцент Рокфеллера и эксперт по FAN1, работала со своей лабораторией, чтобы предоставить доказательства причинно-следственной связи между мутацией и заболеванием.
Заболевание почек – это проблема здоровья, которая в последние десятилетия становится все более распространенной, и это может быть связано с рядом факторов. Наиболее распространенным сегодня является сахарный диабет 2 типа, который, учитывая рост населения, страдающий избыточным весом, помогает объяснить недавний рост проблем с почками. Это исследование проливает свет на новый генетический фактор в сложной картине почечной недостаточности.
Фридхельм Хильдебрандт, профессор педиатрии и генетики человека в Мичиганском университете, в прошлом году секвенировал гены группы семей с историей болезни почек, когда он натолкнулся на мутацию FAN1. Его лаборатория обнаружила, что FAN1 был мутирован в 9 из 10 семей с кариомегалическим интерстициальным нефритом.
Смогоржевская, руководитель Лаборатории поддержки генома в Рокфеллер, присоединилась к Хильдебрандту в сотрудничестве, чтобы выявить детали этой возможной генетической причины.
«Наша лаборатория очень интересуется этим и другими генами, которые участвуют в повреждении ДНК, и у нас есть инструменты для их изучения, поэтому мы очень хотели присоединиться к лаборатории Хильдебрандта, чтобы понять, как работают эти пациенты». клетки шел, ?? Smogorzewska говорит.
Связь между FAN1 и заболеванием почек была захватывающим и удивительным открытием для Смогожевской: она впервые определила FAN1 как постдока в Гарвардской медицинской школе. Но она не смотрела на почку ?? она изучала анемию Фанкони, генетическое заболевание, которое препятствует способности клетки восстанавливать повреждения ДНК, что приводит к раку, отказу костного мозга и другим проблемам со здоровьем.
Повреждение ДНК само по себе является повседневным явлением для клеток: каждый день в ДНК каждой клетки может существовать до 1 миллиона так называемых повреждений. Если человек здоров, клетки идентифицируют и восстанавливают повреждение. По мнению других, ущерб остается неконтролируемым, что приводит к созданию опасной среды в организме, которая была связана с несколькими расстройствами, включая анемию Фанкони, а также рак и преждевременное старение.
После идентификации FAN1 Смогоржевская обнаружила, что он помогает восстанавливать повреждения ДНК, аналогично генам, участвующим в анемии Фанкони. Но исследование геномов пациентов с этим заболеванием показало, что ни у одного из них не было мутации в FAN1.
Смогоржевская продолжила идентифицировать другие гены, которые имели причинно-следственную связь с анемией Фанкони, но раскрытие функций FAN1 оставалось в центре ее исследования.
В настоящем исследовании лаборатория Смогоржевской использовала свой опыт в области FAN1, чтобы выяснить, существует ли причинно-следственная связь между мутацией гена и заболеванием почек.
Один тест взял клетки у пациентов и подверг их воздействию митомицина С, препарата, часто используемого в химиотерапии. Митомицин C вызывает перекрестное связывание в ДНК, при котором обе нити двойной спирали связываются вместе таким образом, что они не могут разделиться, что делает их неспособными к репликации и созданию новых клеток. Известно, что FAN1 восстанавливает это повреждение ДНК, и когда лаборатория посмотрела на пациентов? клетки в присутствии препарата, они увидели значительные повреждения, что означает, что FAN1 не работал должным образом. Когда исправленная версия гена FAN1 была помещена обратно в эти клетки, их способность восстанавливать повреждения перекрестного сшивания была восстановлена.
«Это наше доказательство того, что мы, вероятно, определили правильный ген: способность белка FAN1 восстанавливать клетки». функция. Кроме того, если вы обнаружите, что несколько семей с одинаковым фенотипом и одним и тем же геном мутируют, это действительно хороший показатель того, что у вас правильный ген, говорит Smogorzewska.
Хотя они, возможно, нашли ген, еще многое предстоит узнать о связи между повреждением ДНК и почечной недостаточностью. Что в первую очередь вызывает повреждение ДНК, в результате чего те, у кого мутировавший ген, не могут его восстановить?? И почему поражение нацелено на почки, а не на другие органы?? Лаборатория Смогоржевской сейчас занимается этими вопросами.
«Часто мы получаем ключи от болезней к общей биологии, которые будут применимы ко всем, потому что болезнь указывает нам направление, в котором мы должны смотреть,» Smogorzewska говорит.