Глубоко внутри нашего мозга находится область, называемая гиппокампом. Он играет решающую роль в обучении и памяти, и его прогрессирующее ухудшение с возрастом функционально связано с различными нейродегенеративными заболеваниями человека. Но что движет им по пути старения?
Гиппокамп представляет собой сложную структуру с весьма неоднородным клеточным составом, поэтому с помощью традиционных методов сложно точно выявить молекулярные регуляторные сети различных типов клеток, способствующие процессу старения. Кроме того, из-за этических ограничений трудно получить здоровые ткани головного мозга человека как в молодом, так и в пожилом возрасте. Все эти факторы ограничили наше понимание механизма старения в гиппокампе человека, не говоря уже о разработке терапевтических вмешательств.
Используя ткани мозга нечеловеческих приматов (NHP), идеальную модель для имитации старения гиппокампа человека, ученые из Института зоологии Китайской академии наук и столичного медицинского университета больницы Сюаньу совместно работали и создали первый одноядерный транскриптомный метод. ландшафт гиппокампа приматов, выявил молекулярный механизм его функционального ухудшения с возрастом и предоставил ценный ресурс для идентификации новых диагностических биомаркеров и потенциальных терапевтических целей для вмешательств против старения гиппокампа и связанных с ним нейродегенеративных расстройств человека. Это исследование под названием "Одноядерный транскриптомный ландшафт старения гиппокампа приматов" опубликовано в Интернете в Protein & Ячейка в 2021 году.
В этом исследовании было обнаружено, что пожилой гиппокамп NHP демонстрирует множество связанных со старением повреждений, включая геномную и эпигеномную нестабильность, потерю протеостаза, а также усиление воспаления. Чтобы изучить уникальные клеточные и молекулярные характеристики, лежащие в основе этих возрастных фенотипов, ученые создали одноядерный транскриптомный ландшафт высокого разрешения старения гиппокампа в NHPs. Этот ландшафт состоит из профилей экспрессии генов 12 основных типов клеток гиппокампа, включая нервные стволовые клетки, временные амплифицированные клетки-предшественники (TAPC), незрелые нейроны, возбуждающие / тормозящие нейроны, олигодендроциты и микроглию. Среди них TAPC и микроглия больше всего пострадали от старения, поскольку в них проявлялись наиболее связанные со старением дифференциально экспрессируемые гены и гены, аннотированные как гены высокого риска нейродегенеративных заболеваний.
Углубленный анализ динамических сигнатур экспрессии генов ступенчатой траектории нейрогенеза выявил нарушение деления TAPC и нарушение функции нейронов, лежащих в основе раннего начала и более поздней стадии дисрегуляции в нейрогенезе гиппокампа у взрослых, соответственно. Этот ландшафт также позволил исследователям выявить факторы, способствующие формированию враждебной микросреды для нейрогенеза в старом гиппокампе, а именно повышенные провоспалительные реакции в стареющей микроглии и олигодендроцитах, а также нарушение регуляции путей коагуляции в старых эндотелиальных клетках. Это может усугубить потерю нейрогенеза в гиппокампе в возрасте и может привести к дальнейшему снижению когнитивной функции и возникновению нейродегенеративных заболеваний.
В этом исследовании впервые был создан всеобъемлющий одноядерный транскриптомный атлас старения гиппокампа приматов, который предоставляет обширные ресурсы для иллюстрации возрастных молекулярных сигнатур на одноклеточном уровне, включая изменения внутренних факторов и внешнего микроокружения, которые коллективно способствуют нарушенной способности к регенерации нейронов в старом гиппокампе. Это углубило наше понимание возрастных изменений в структуре и функции гиппокампа и позволило идентифицировать типы клеток и молекулы, которые наиболее восприимчивы к процессу старения гиппокампа, что позволило идентифицировать потенциальные диагностические биомаркеры и терапевтические цели для нейродегенеративных заболеваний, связанных с гиппокампом. старение.