Ученые из институтов Гладстона и Мичиганского университета определили клеточный механизм, который можно использовать для лечения БАС. Исследователи обнаружили, что повышение уровня определенного ключевого белка успешно защищает от гибели клеток как при генетической, так и при спорадической версиях болезни. Более того, лечение этого пути также может иметь последствия для лобно-височной деменции, поскольку задействованы многие из тех же белков.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, представляет собой изнурительное нейродегенеративное заболевание, которое приводит к параличу и смерти из-за потери двигательных нейронов в головном и спинном мозге. Основной особенностью БАС является накопление белка TDP43, слишком большое количество которого токсично для клеток. В текущем исследовании, опубликованном в журнале PNAS, исследователи идентифицировали другой белок, hUPF1, который контролирует TDP43, тем самым предотвращая гибель клеток.
"TDP43 – это белок «Златовласки»: слишком много или слишком мало может вызвать повреждение клеток," – говорит первый автор Сами Бармада, доктор медицинских наук, доцент кафедры неврологии в Медицинской школе Мичиганского университета и бывший научный сотрудник Гладстона. "Более 90% случаев БАС демонстрируют патологию, основанную на TDP43, поэтому разработка лечения, поддерживающего необходимый уровень белка, является обязательной."
Предыдущие исследования идентифицировали hUPF1 как потенциальную терапевтическую мишень для БАС, но было неясно, как этот белок предотвращает гибель клеток. В текущем исследовании ученые проверили способность hUPF1 защищать от нейродегенерации, используя клеточную модель БАС. Они обнаружили, что генетически увеличивающиеся уровни hUPF1 увеличивают выживаемость нейронов на 50-60%. Копнув глубже, исследователи обнаружили, что hUPF1 действует через систему клеточного наблюдения, называемую бессмысленным распадом, или NMD, чтобы поддерживать стабильный уровень TDP43 и повышать выживаемость нейронов.
Этот защитный механизм (NMD) контролирует информационную РНК (мРНК). Если обнаруживается, что часть мРНК является дефектной, она разрушается и не может производить дисфункциональные белки, которые могут нанести вред клетке. Теперь выяснилось, что NMD также помогает контролировать уровни белков, таких как TDP43, которые связываются с РНК и регулируют сплайсинг. Поскольку hUPF1 является главным регулятором NMD, его изменение оказывает влияние на TDP43 и другие родственные белки.
"Клетки разработали действительно элегантный способ поддерживать гомеостаз и защищать себя от дефектных белков," говорит старший автор Стивен Финкбейнер, доктор медицинских наук, старший научный сотрудник Института неврологических заболеваний Гладстона. "Это первый раз, когда нам удалось связать эту естественную систему мониторинга с нейродегенеративными заболеваниями. Использование этой системы может стать стратегической терапевтической целью при таких заболеваниях, как БАС и лобно-височная деменция."
Ученые говорят, что следующим шагом будет разработка препарата, который может воздействовать на NMD – путем манипулирования hUPF1 или через другие белки, влияющие на эту систему, – чтобы влиять на уровни TDP43 и защищать нейроны.