Исследуемый препарат AZD9291, ингибитор EGFR третьего поколения, показал многообещающие результаты в доклинических исследованиях и дает надежду пациентам с запущенным раком легких, которые стали устойчивыми к существующим ингибиторам EGFR, согласно результатам, представленным на Международной конференции AACR-NCI-EORTC по молекулярной медицине. Targets and Cancer Therapeutics, октябрь. 19–23.
Мутации в гене фактора роста EGFR присутствуют примерно у 10-15 процентов пациентов с наиболее распространенной формой рака легких, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). Большинство НМРЛ, несущих в себе эти мутации EGFR, называемые активирующими мутациями, реагируют на препараты, ингибирующие EGFR, эрлотиниб и гефитиниб. Однако у большинства таких видов рака устойчивость к этим препаратам развивается в течение примерно 9-11 месяцев. Во многих случаях это происходит из-за того, что раковые клетки приобретают вторую мутацию под названием EGFR T790M, также известную как "мутация устойчивости."
"Не существует одобренных методов лечения пациентов с раком легких, у которых развивается вторая мутация в EGFR, которая останавливает работу доступных в настоящее время лекарств," сказала Сьюзен Гэлбрейт, M.D., Ph.D., руководитель отдела инновационных онкологических препаратов в AstraZeneca. "Инновационный прорыв заключался в обнаружении ряда молекул, которые могли более эффективно воздействовать как на активирующие, так и на мутантные формы EGFR, чем нормальный EGFR, что привело к разработке нового ингибитора киназы EGFR, AZD9291.
"AZD9291 очень активен в доклинических моделях и хорошо переносится в моделях на животных. Он подавляет как активирующие, так и резистентные мутации EGFR, сохраняя при этом нормальную форму EGFR, которая присутствует в нормальных клетках кожи и кишечника, тем самым уменьшая побочные эффекты, возникающие при использовании доступных в настоящее время лекарств," она добавила.
Ученые AstraZeneca впервые показали, что AZD9291 эффективно ингибирует клетки рака легких с мутантным EGFR, выращенным в лабораторных чашках. Затем они протестировали препарат на мышах с опухолями легких с активирующими мутациями и на мышах с опухолями легких с мутациями устойчивости. AZD9291 показал значительное уменьшение опухоли в обеих группах мышей после 14 дней лечения. Через 40 дней исследователи не обнаружили видимых опухолей у этих мышей, и этот эффект сохранялся более 100 дней. Они также наблюдали аналогичное уменьшение опухоли у мышей, которые были генетически модифицированы для развития опухолей, несущих как активирующие, так и резистентные мутации.
Когда исследователи проанализировали образцы крови, взятые у обработанных мышей, они идентифицировали продукт распада исходного соединения AZD9291, который они назвали AZ5104, циркулирующий в крови в дополнение к AZD9291. Затем они обнаружили, что AZ5104 также является мощным ингибитором активации мутаций EGFR и устойчивости к ним, и предположили, что это может способствовать эффективности, наблюдаемой после дозирования AZD9291.
Используя данные анализа крови мышей, исследователи затем разработали математическую модель для оценки динамики превращения AZD9291 в AZ5104 и совокупных эффектов подавления опухоли. Эти эксперименты помогли им определить потенциально эффективные дозы AZD9291 для пациентов с НМРЛ, несущих как активирующие, так и резистентные мутации EGFR.
"Результаты доклинических исследований были недавно переведены в клинику, где препарат уже продемонстрировал уменьшение опухоли у пациентов и хорошо переносился с низким уровнем побочных эффектов," сказал Гэлбрейт. "Степень ответа на лечение AZD9291 за такой короткий период времени очень впечатляет. Этот новый препарат может предоставить новые варианты лечения для пациентов в этой обстановке."