Исследователи из Медицинской школы Университета Сент-Луиса выяснили, почему многие пациенты с множественной миеломой испытывают сильную боль при лечении противоопухолевым препаратом бортезомиб. Исследование, которое будет опубликовано 27 апреля в Журнале экспериментальной медицины, предполагает, что препарат, уже одобренный для лечения рассеянного склероза, может смягчить этот эффект, позволяя пациентам с миеломой успешно завершить лечение и облегчая боль у выживших миеломных больных.
Периферическая невропатия, вызванная химиотерапией (CIPN), является распространенным болезненным побочным эффектом многих противоопухолевых препаратов, который может заставить пациентов прекратить лечение или, поскольку симптомы могут сохраняться в течение многих лет, снизить качество жизни выживших после рака. "Эта растущая проблема представляет собой серьезную неудовлетворенную клиническую потребность, поскольку возросшая эффективность лечения рака привела к тому, что в Соединенных Штатах почти 14 миллионов человек выжили после рака, многие из которых страдают от долгосрочных побочных эффектов CIPN," говорит Даниэла Сальвемини, профессор фармакологии и физиологии медицинского факультета Университета Сент-Луиса.
Бортезомиб, который широко используется для лечения множественной миеломы и лимфомы из мантийных клеток, вызывает CIPN более чем у 40% пациентов, но причины этого неясны. Сальвемини и его коллеги обнаружили, что бортезомиб ускоряет производство класса молекул, называемых сфинголипидами, которые ранее были связаны с невропатической болью. Крысы, получавшие бортезомиб, начали накапливать два метаболита сфинголипидов, сфингозин-1-фосфат и дигидросфингозин-1-фосфат, в спинном мозге в то время, когда у них начали проявляться признаки нейропатической боли. Блокирование производства этих молекул препятствовало развитию у животных CIPN в ответ на бортезомиб.
Сфингозин-1-фосфат и дигидросфингозин-1-фосфат могут активировать рецепторный белок клеточной поверхности, называемый S1PR1. Salvemini и его коллеги определили, что два метаболита вызывают CIPN, активируя S1PR1 на поверхности специализированных поддерживающих клеток нервной системы, называемых астроцитами, что приводит к нейровоспалению и усиленному высвобождению возбуждающего нейромедиатора глутамата.
Препараты, ингибирующие S1PR1, также предотвращали развитие у крыс CIPN в ответ на бортезомиб. Одним из таких ингибиторов был финголимод, пероральный препарат, одобренный для лечения рассеянного склероза. Важно отметить, что финголимод не подавлял способность бортезомиба убивать клетки миеломы. Действительно, сообщалось, что сам финголимод подавляет рост опухоли и усиливает эффекты бортезомиба. "Поскольку финголимод демонстрирует многообещающий противоопухолевый потенциал и уже одобрен FDA, мы думаем, что наши результаты на крысах могут быть быстро использованы в клинике для предотвращения и лечения нейропатической боли, вызванной бортезомибом," Сальвемини говорит.