Изменения настроения протеина Джекил-энд-Хайд, который иногда ускоряет рост опухолевых клеток, а в других случаях подавляет его, были объяснены в новом исследовании, проведенном учеными из Оксфордского университета.
Британские исследователи с сотрудниками из Сингапура и США провели всестороннее биологическое исследование белка E2F, который является аномальным при подавляющем большинстве случаев рака. Они смогли объяснить двойную природу, которую он может проявлять в клетках организма, и указать, как он может быть мощной мишенью для разработки новых лекарств от рака.
Ученые Оксфордского университета с тех пор провели исследование по открытию новых лекарств и показали, что соединения, которые блокируют превращение белка в «мистера Хайда», приводят к гибели раковых клеток.
«Этот механизм переключения ключевого белка очень нов. Ничто из того, что я встречал, не ведет себя так, как он, – говорит профессор Ник Ла Танге с кафедры онкологии Оксфордского университета, руководивший работой. «Незначительные изменения химического состава белка оказывают драматическое и полярно противоположное воздействие на опухолевые клетки, позволяя им непрерывно расти или переключая их в режим гибели клеток.
«Мы воодушевлены этим новым открытием, которое обеспечивает новый и очень важный подход к разработке новых типов противораковых препаратов. У нас много работы, – говорит профессор Ла Танге.
Исследователи из Оксфордского университета, Института генома Сингапура и Центра рака Андерсона Техасского университета в США сообщают о своих выводах в журнале Molecular Cell. Исследование частично финансировалось Советом по медицинским исследованиям Великобритании и Cancer Research UK.
Клетки в организме проходят циклы роста и деления, пауз и смерти строго регулируемым образом. Рак включает нарушение этих механизмов контроля, ведущее к неограниченному разрастанию клеток в растущей опухоли.
Белок E2F неразрывно связан с раком. Обычно он жестко контролируется в клеточном цикле, но в большинстве, если не во всех раковых клетках процессы, контролируемые E2F, идут наперекосяк, поэтому клетки продолжают расти.
Как ни странно, хотя он может быть фактором, вызывающим рак, в других случаях E2F защищает и удаляет поврежденные клетки. Когда нормальные клетки повреждаются, E2F участвует в переключении клетки в сторону гибели клетки в процессе, называемом апоптозом. Это помогает предотвратить накопление ошибок ДНК и развитие рака.
Именно эту двойственную Джекил-и-Хайдовскую природу E2F исследователи впервые смогли объяснить.
Они показывают, что E2F является важным переключателем, определяющим судьбу клетки. Как сказал доктор Джекилл, когда обнаруживается повреждение ДНК, это приводит к гибели клеток. Как г-н Хайд, он включает рост и пролиферацию клеток – и в большинстве, если не во всех случаях рака, именно эта функция E2F выходит из-под контроля.
Исследователи показывают, что два фермента конкурируют за прикрепление молекулярной метки или флага к разным частям белка E2F. Флаг в одном положении показывает, что E2F действует, вызывая гибель клеток, а тот же флаг в другом положении показывает, что E2F ускоряет рост и пролиферацию клеток.
Профессор Ла Танге говорит: «Это похоже на то, как ангел и дьявол соревнуются, чтобы попасть на каждое плечо протеина». Кто одержит верх, тот сможет нашептать на ухо белок и сказать ему, что он должен делать. С молекулярным флагом на одном плече E2F переходит в режим уничтожения клеток. С флагом на другом он переходит в режим роста клеток. Задача состоит в том, чтобы имитировать этот процесс с помощью лекарств и восстановить путь смерти в опухолевых клетках.’
В раковых клетках E2F застревает на флаге, стимулируя рост и деление, помогая стимулировать рост опухоли. Исследователи определили еще один белок в клетке, который ищет наличие этого флага.
«Блокирование этого белка означает, что шепот дьявола никогда не будет услышан, а E2F не превратится в мистера Хайда», – говорит профессор Ла Танге. Вместо этого E2F переключается в режим гибели клеток, и раковые клетки вымирают.
«Мы определили соединения – кандидаты в лекарства – которые делают именно это», – объясняет он.
Доктор Шуньшенг Чжэн, первый автор исследования и аспирант совместной стипендиальной программы DPhil A * STAR и Оксфордского университета, сказал: «E2F – сложный белок, с которым сложно работать. Нормальные клетки используют его для роста, раковым клеткам он нужен для быстрого роста, но слишком много его, кажется, приводит раковые клетки в суицидальный режим.’
Доктор Кэт Арни, менеджер по научной информации в Cancer Research UK, которая частично финансировала работу, сказала: «Рак – сложная биологическая проблема, и разобраться с молекулами, которые движут ею, необходимо, если мы хотим найти новые лекарства. Хотя предстоит еще много работы, прежде чем это новое открытие станет лечением для пациентов, это исследование является важным шагом вперед в понимании «раздвоения личности» E2F как в управлении, так и в уничтожении раковых клеток.’