Белок p53 известен тем, что контролирует жизнь и смерть клетки и играет ключевую роль в исследованиях рака. Известно, что P53 неактивен у 50 процентов больных раком. Если исследователям удастся восстановить присутствие p53 у пациентов, они могут стать ключом к многообещающему направлению исследований. Однако p53 действует не один.
Экспрессия p53 и Mdm2 тесно связана. В статье, опубликованной на этой неделе в обзоре Cancel Cell, Робин Фараеус и его сотрудники из Inserm Unit 940 ("Терапевтические мишени при раке"), демонстрируют, что клеточный ответ на повреждение ДНК требует участия протеинкиназы ATM, так что Mdm2 может положительно или отрицательно контролировать белок p53.
В исследованиях рака большое внимание уделяется белку p53. Обнаруженный в 1979 году, p53 точно регулирует пролиферацию клеток и запускает распределение клеток или запрограммированную естественную смерть клеток (апоптоз) в соответствии с требованиями.
В отличие от "обычный" клеток, клеточный цикл опухолевых клеток выходит из-под контроля, вызывая анархическое разрастание клеток, причину рака. Клетки становятся бессмертными, вызывая значительные нарушения в организме. Несколько лет назад исследователи доказали, что ген белка p53 неактивен в половине случаев рака человека. Ген, кодирующий p53, был классифицирован как ген, подавляющий опухоль. Ученые выдвинули новую гипотезу: если бы этот ген был реактивирован, эту неконтролируемую активность клеток, ответственных за образование раковых опухолей, можно было бы предотвратить. Однако позже они обнаружили, что р53 сам регулируется другим фактором: белком Mdm2. Затем они подумали, что открыли способ реактивации p53.
Сегодня Робин Фархеус и его сотрудники представили новый элемент в понимании механизмов канцерогенеза: участие протеинкиназы ATM в регуляции p53 через Mdm2. "После повреждения ДНК для активации p53 требуется Mdm2, и это может происходить через вмешательство киназного белка ATM" объясняет Робин Фархаус, директор по исследованиям Inserm.
Чтобы завершить демонстрацию, исследователи выделили цепочку событий, запускающих активацию p53. Активация Mdm2 вызывается фосфорилированием через белок киназы ATM, который сам активируется в случае клеточного стресса. Это фосфорилирование Mdm2 имеет решающее значение для перехода от отрицательного состояния регулятора p53 к положительному состоянию регулятора p53 (что способствует его взаимодействию с мессенджером p53 ARN, чтобы вызвать трансляцию). Это приводит к увеличению количества р53 в клетке.
Это исследование улучшает понимание того, как соответствующая регуляция p53 и Mdm2 организована в ответ на поврежденную ДНК. Лучшее понимание конкретных молекулярных механизмов, действующих во время клеточного стресса, может помочь в создании новых терапевтических подходов к раку.