Ингибиторы тирозинкиназы (TKI) убивают раковые клетки, вызывая запрограммированную гибель клеток. Они имеют огромную терапевтическую пользу для пациентов с хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и некоторыми типами рака легких, но их эффективность может варьироваться от человека к человеку. Предыдущие исследования подсчитали, что каждый пятый пациент считает TKI неэффективными. Международная группа исследователей, в которую входят Ииджун Руан и Аксель Хиллмер из Института генома A * STAR в Сингапуре, Син Тионг Онг и Кинг Пан Нг в Высшей медицинской школе Герцогского национального университета Сингапура, Чарльз Чуа из Департамента гематологии Сингапура. Госпиталь и Даррен Ван-Тек Лим из Национального онкологического центра определили общие генетические вариации, связанные с устойчивостью к TKI.
Нг, Хиллмер и их коллеги секвенировали и сравнили геномы пяти пациентов с ХМЛ, трое из которых были устойчивы к лечению TKI, сосредоточив внимание на нескольких генах-кандидатах, которые, как известно, участвуют в сигнальном пути клеточной смерти. Исследователи обнаружили, что общего у трех TKI-устойчивых пациентов была делеция 2903 пар оснований в некодирующей области гена BIM, который кодирует члена семейства BCL2 генов клеточной смерти.
Затем они проверили геномы более 2500 здоровых людей и обнаружили, что эта делеция является распространенной вариацией, которая встречается примерно у одной восьмой жителей Восточной Азии, но не встречается у африканцев или европейцев. Дальнейшие эксперименты показали, что делеция изменяет процессинг информационной РНК, которая транскрибируется с гена BIM. В результате этого кодирующая последовательность домена активации клеточной смерти предпочтительно удаляется, так что белки BIM, синтезированные из транскрипта, являются ошибочными.
Наконец, исследователи показали, что делеция в гене BIM является полезным биомаркером, который предсказывает, какие пациенты подвержены риску развития устойчивости к TKI. Они изучили реакцию 203 больных раком из Восточной Азии на препарат иматиниб и обнаружили, что пациенты с ХМЛ с делецией с большей вероятностью будут к нему устойчивы.
У пациентов с раком легких делеция была связана с продолжительностью лекарственного ответа и предсказывала более короткий период выживания без прогрессирования заболевания. У тех, у кого была делеция, периоды без прогрессирования в среднем составляли около шести с половиной месяцев, по сравнению с почти 12 месяцами у тех, у кого она отсутствовала.
«Азиатские пациенты с CML могут быть обследованы на наличие делеции, чтобы определить тех, у кого больше шансов быть устойчивыми к лечению TKI», говорит Хиллмер. ?? Будет интересно изучить частоту делеционного полиморфизма в других популяциях и применить полученные данные в клинической практике.??