Было показано, что ген, ранее не связанный с раком, играет ключевую роль в распространении некоторых видов рака в легкие, как показали новые исследования ученых из Wellcome Sanger Institute. Команда обнаружила, что, когда ген LRRN4CL был чрезмерно экспрессирован у мышей, меланома рака кожи с большей вероятностью метастазировала в легкие.
Исследование, опубликованное сегодня (23 марта 2021 г.) в Communications Biology, также подтвердило, что сверхэкспрессия LRRN4CL была связана с метастазированием рака толстой кишки, молочной железы и мочевого пузыря в легкие.
Несколько факторов делают LRRN4CL привлекательной лекарственной мишенью. Он кодирует белок, обнаруженный на поверхности раковых клеток, что упрощает нацеливание с помощью лекарств. А поскольку он экспрессируется на низких уровнях в других частях тела, возможно, удастся воздействовать на LRRN4CL, не вызывая у пациента серьезных побочных эффектов.
Метастазирование – это когда рак распространяется из одного органа в другие части тела через кровеносную и лимфатическую системы. Когда раковые клетки становятся мобильными, они могут укореняться в других органах и образовывать вторичные опухоли, чаще всего в легких.
Метастазы значительно затрудняют лечение рака и связаны с гораздо худшими результатами для пациентов. Метастазы являются причиной того, что меланома, на долю которой приходится около 5 процентов случаев рака кожи, также является причиной большинства смертей от рака кожи. В то время как базально-клеточный рак кожи, который является наиболее распространенной формой заболевания, редко распространяется и редко опасен для жизни.
В этом исследовании ученые из Института Велкома Сэнгера намеревались идентифицировать гены, избыточная экспрессия которых – увеличение активности по сравнению с нормальным функционированием гена – привела к повышенной способности клеток меланомы распространяться в легкие у мышей.
Они провели скрининг активации CRISPR (CRISPRa) на генах, которые кодируют белки на поверхности клетки, повышая уровень экспрессии генов один за другим, чтобы наблюдать, какие из них имеют эффект.
Команда обнаружила, что сверхэкспрессия гена LRRN4CL увеличивает способность клеток меланомы мыши и человека метастазировать в легкие. Они также протестировали клеточные модели рака толстой кишки, груди и мочевого пузыря, подтвердив роль LRRN4CL в метастазировании в легкие во всех из них. Это первый случай, когда LRRN4CL был связан с раком.
"Метастазирование – сложное явление, и метастатические клетки могут иметь разные характеристики в зависимости от исходного типа рака, местоположения вторичной опухоли и даже возраста пациента. Однако наши результаты показывают, что когда метастатические раковые клетки кожи, толстой кишки или груди экспрессируют высокие уровни LRRN4CL, это дает им уникальную способность выживать и расти в легких," говорит доктор. Луиза ван дер Вейден, первый автор статьи из института Wellcome Sanger.
Исследователи также проверили базы данных экспрессии генов в опухолях пациентов и обнаружили, что меланомы с повышенной экспрессией LRRN4CL коррелируют с более плохими исходами для пациентов.
"Наши результаты показывают, что снижение экспрессии гена LRRN4CL может помочь предотвратить метастазирование в легкие, что уже сделало бы его потенциальной мишенью для лекарств. Дополнительным бонусом является то, что этот ген экспрессируется на очень низких уровнях в других частях тела, поэтому мы надеемся, что нацеливание на LRRN4CL не будет иметь серьезных побочных эффектов для пациентов," говорит доктор. Аннелиз Спик, автор статьи из института Wellcome Sanger.
Гены, кодирующие белки клеточной поверхности, часто являются привлекательными мишенями для лекарств, поскольку лекарство необходимо доставлять только снаружи клетки, а не внутрь, что упрощает разработку лекарств.
"До этого исследования в научной литературе не было ничего, что связывало бы ген LRRN4CL с раком, не говоря уже о том, чтобы предположить, что он играет такую ключевую роль в метастазировании. Отчасти мощь экранов CRISPR заключается в том, что они не требуют четкой гипотезы для создания новых идей. Это важное открытие, которое отмечает LRRN4CL как многообещающую лекарственную мишень, которая помогает предотвратить распространение рака в легкие и улучшить результаты для пациентов," говорит доктор. Дэйв Адамс,
старший автор статьи из института Wellcome Sanger.
В дополнительной работе, недавно опубликованной в Nature Communications, команда использовала комбинаторный CRISPR-скрининг для определения пар генов, которые представляют терапевтические мишени при меланоме, тем самым обеспечивая дополнительные мишени для лечения этого сложного заболевания.