Муковисцидоз (МВ) можно рассматривать как два заболевания: одно поражает несколько органов, включая легкие, а второе – совсем не влияет на легкие, согласно многоцентровой группе ученых под руководством исследователей из Медицинской школы Университета Питтсбурга. Исследование, опубликованное сегодня в сети PLOS Genetics, показало, что девять вариантов гена, связанного с муковисцидозом, могут привести к панкреатиту, синуситу и мужскому бесплодию, но не повреждают легкие.
Люди с МВ наследуют от каждого родителя сильно мутировавшую копию гена CFTR, который создает белок, который формирует канал для движения молекул хлорида внутрь и из клеток, производящих пот, слизь, слезы, сперму и пищеварительные ферменты. со-старший следователь Дэвид Уиткомб, м.D., Ph.D., заведующий отделением гастроэнтерологии, гепатологии и питания Медицинской школы Питта. Без функциональных каналов CFTR секреты становятся густыми и липкими, вызывая такие проблемы, как хроническая заложенность легких, связанная с CF.
"Существуют и другие виды мутаций CFTR, но они были признаны безвредными, поскольку не вызывали проблем с легкими," Доктор. Уиткомб сказал. "Мы изучили, могут ли эти варианты быть связаны с заболеваниями поджелудочной железы и других органов, которые используют каналы CFTR."
Соавтор Мин Гу Ли, М.D., Ph.D., из Медицинского колледжа Университета Йонсей в Сеуле, Корея, провели тщательные испытания CFTR на моделях клеток поджелудочной железы и определили, что молекулярный переключатель внутри клетки под названием WINK1 заставляет каналы CFTR выделять бикарбонат, а не молекулы хлорида.
"Клетки поджелудочной железы используют CFTR для секреции бикарбоната для нейтрализации желудочного сока," Доктор. Уиткомб сказал. "Когда этого не происходит, кислоты вызывают воспаление, образование кист и рубцевание тяжелого панкреатита."
Исследовательская группа обнаружила девять вариантов гена CFTR, связанных с панкреатитом, после тестирования почти 1000 пациентов с этим заболеванием и сопоставимого количества здоровых добровольцев. Они также узнали, что каждый вариант может нарушить работу переключателя WINK1, чтобы предотвратить превращение CFTR в канал, секретирующий бикарбонат.
Соавтор Ивет Бахар, Ph.D., Заслуженный профессор и Джон К. Заведующий кафедрой вычислительной биологии школы медицины Питта Vries построил компьютерную модель структуры белка CFTR и определил, что все девять вариантов изменяют область, которая формирует канал транспорта бикарбоната, тем самым нарушая секрецию молекулы.
"Оказалось, что транспорт бикарбонатов, опосредованный CFTR, имеет решающее значение для разжижения слизи в носовых пазухах и для правильного функционирования сперматозоидов," Доктор. Уиткомб сказал. "Когда мы обследовали пациентов с панкреатитом, была подгруппа, которая сказала, что у них есть проблемы с хроническим синуситом. Из мужчин старше 30 лет, которые заявили, что пытались завести детей и были бесплодны, почти у всех была одна из этих девяти мутаций CFTR."
Он добавил, что выявление механизмов, вызывающих эти состояния, позволяет разрабатывать методы лечения, а также запускать испытания, чтобы определить, могут ли лекарства, которые используются пациентами с МВ, иметь некоторую пользу для тех, у кого нет заболевания легких, но у кого есть другие мутации.