Недавнее исследование, проведенное Гергели Лукачем, профессором медицинского факультета факультета физиологии Университета Макгилла, и опубликованное в январском выпуске журнала Cell, показало, что восстановление нормальной функции мутантного генного продукта, ответственного за муковисцидоз (МВ), требует коррекции два отчетливых структурных дефекта. Это открытие может указывать на более эффективные терапевтические стратегии для лечения МВ в будущем.
CF, смертельное генетическое заболевание, которым страдают около 60000 человек во всем мире, вызывается мутациями в регуляторе трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), мембранном белке, участвующем в переносе ионов и воды через поверхность клетки. Таким образом, МВ характеризуется нарушением секреции хлоридов, вызывающим накопление вязкой слизи, что может вызвать дисфункцию многих органов, включая рецидивирующую инфекцию легких.
Наиболее распространенная мутация в CFTR, известная как deltaF508, вызвана делецией одной аминокислоты и приводит к неправильной укладке версии CFTR, которая сохраняется в клетке и быстро разрушается, а не попадает на клеточную мембрану, где она будет функционировать как хлоридный канал.
В 2005 году Лукач и его лаборатория предположили, что эффект мутации deltaF508 не ограничен доменом (нуклеотид-связывающий домен 1 или NBD1, один из пяти строительных блоков CFTR), в котором расположен deltaF508. В частности, его команда обнаружила, что мутация дестабилизирует NBD1, а также архитектуру NBD2, предполагая, что взаимодействие домен-домен играет критическую роль как в нормальном, так и в патологическом сворачивании CFTR.
Основываясь на предыдущей работе своей команды и компьютерных моделях CFTR, Лукач и его команда решили определить, можно ли исправить как стабильность NBD1, так и дефект взаимодействия домена с доменом. Используя комбинацию биофизических, биохимических и генетических методов, команда обнаружила, что только одновременная коррекция обоих дефектов сворачивания может обеспечить нормальную экспрессию клеточной поверхности и функцию мутанта.
"Эти результаты предлагают правдоподобное объяснение ограниченной эффективности доступных корректоров, которые в настоящее время проходят клинические испытания. Если нужно исправить два разных этапа сворачивания, трудно представить себе, как может работать одно лекарство," объяснил Лукач. "Предлагаемая модель двухэтапного сворачивания указывает на необходимость пересмотра стратегии коррекции."