По словам ученых Ludwig Cancer Research, изучающих глиобластому, смертельный рак мозга, опухоли могут использовать глюкозу и другое питательное вещество, ацетат, чтобы противостоять таргетной терапии, направленной на определенные клеточные молекулы.
Результаты, опубликованные в Трудах Национальной академии наук от 13 июля, демонстрируют, что питательные вещества могут сильно влиять на сигнальные молекулы, управляющие опухолями. "Это исследование показывает, что метаболические факторы и факторы питания могут иметь большое значение в развитии и лечении рака," говорит член Людвига Сан-Диего Пол Мишель, ведущий автор исследования и профессор патологии Калифорнийского университета в Сан-Диего.
В исследовании также подчеркивается один способ, с помощью которого опухоли могут ускользнуть от целевых препаратов, таких как эрлотиниб и гефитиниб, ингибиторы мутантной формы клеточной молекулы EGFR (рецептор эпидермального фактора роста), которая стимулирует рост многих глиобластом и других типов опухолей.
Исследователи рака в течение многих лет знали, что опухоли имеют необычный метаболизм – их быстрое использование глюкозы используется в качестве диагностического инструмента для опухолей при сканировании ПЭТ. Но только недавно ученые начали конкретизировать детали этого метаболического сдвига. Мишель и другие исследователи ранее показали, что этот сдвиг может происходить за счет активации центрального клеточного сигнала, mTORC2 (комплекс mTOR 2). mTORC2 участвует в переводе раковых клеток в гиперактивное метаболическое состояние, например, вызывая повышенный приток глюкозы и ацетата в раковые клетки. Глюкоза и ацетат обеспечивают топливо и клеточные строительные блоки, способствующие быстрому росту опухолей.
В новом исследовании Мишель и его коллеги, в том числе научный сотрудник Людвига Кента Масуи, ныне независимый исследователь в Японии, и Веб Кавени из Ludwig Cancer Research обнаружили, что глюкоза и ацетат, в свою очередь, регулируют mTORC2, способствуя росту опухоли и препятствуя действию целевых препаратов. "Это улица с двусторонним движением," объясняет Мишель. "Сигнальные молекулы, такие как mTORC2, могут изменять метаболизм, а метаболиты – mTORC2."
Результаты впервые были получены в результате экспериментов на клетках глиобластомы, культивируемых в чашке Петри. В одном эксперименте исследователи обработали клетки глюкозой или ацетатом и обнаружили, что по крайней мере одно из этих питательных веществ требуется для включения mTORC2 в ответ. Исследователи также протестировали клетки глиобластомы с мутантной формой EGFR, которая включает mTORC2 и способствует росту опухоли. В отсутствие глюкозы и ацетата ингибиторы EGFR могут отключать передачу сигналов mTORC2. Но когда исследователи добавили глюкозу и ацетат, лекарства не сработали – mTORC2 остался, а клетки процветали. Исследователи пошли дальше, показав, как ацетат и глюкоза активируют mTORC2 через молекулу, образованную из этих метаболитов, ацетил-коА, который имеет решающее значение для активации ключевого компонента mTORC2.
В совокупности эксперименты показывают, что глюкоза или ацетат могут активировать mTORC2 за счет выработки ацетил-коА, что позволяет опухолям противостоять таргетной терапии, такой как ингибиторы EGFR. Активированный mTORC2, в свою очередь, способствует росту опухоли, регулируя метаболизм и другие клеточные процессы. Исследователи предоставляют доказательства того, что аналогичный механизм действует в клетках, взятых непосредственно у пациентов с глиобластомой, и в клетках глиобластомы человека, имплантированных мышам.
Полученные данные позволяют пролить свет на лечение глиобластомы, в результате чего большинству вновь диагностированных пациентов остается жить менее двух лет. Чтобы уменьшить смертельный отек мозга, многим пациентам с глиобластомой требуется лечение стероидами, которые, как известно, повышают уровень глюкозы в крови. Новое исследование предполагает, что препараты, которые могут быть необходимы для контроля отека мозга, также могут иметь парадоксальный эффект ускорения роста опухоли за счет активации mTORC2. Результаты исследования также предполагают, что разработка лекарств для эффективного нацеливания на mTORC2 может быть одним из путей к избавлению от глиобластомы и, возможно, других типов опухолей.
"Мы думаем, что это может быть общий механизм рака," добавляет Мишель, который планирует изучить роль глюкозы и ацетата в других типах опухолей.
Исследователи также начинают думать о том, как изменить диету мышей, чтобы повлиять на выработку этих и других метаболитов. Мишель отмечает, что исследование не указывает на ценность какой-либо конкретной диеты для противодействия раку. "Как превратить эти открытия в то, что вы делаете для пациентов? Потребуется кропотливая и тщательная работа, чтобы определить, как изменения образа жизни, в том числе диета, могут повлиять на метаболизм опухолевых клеток. Мы активно изучаем этот процесс и надеемся, что эта информация может быть использована для разработки более эффективных стратегий профилактики и лечения онкологических больных."
С более широкой точки зрения, Мишель заинтригован давними спорами среди ученых о том, какая часть рака может быть связана с окружающей средой, а какая – случайной и неконтролируемой. Новое исследование предполагает, что между генами, участвующими в развитии рака, и окружающей средой может быть больше взаимодействия, чем считалось ранее.