Согласно результатам исследования, опубликованным сегодня в Journal of Bone and Mineral Research, исследователи раскрыли важные детали того, как старение приводит к медленному или отсутствию заживления сломанных костей. Исследовательская группа также успешно провела доклинические испытания потенциально нового класса препаратов, предназначенных для "спасать" исцеляющая способность, утраченная из-за старения.
В худших случаях из-за возрастной задержки заживления две стороны сломанной кости никогда не воссоединятся (несращение), в результате чего многие прикованы к инвалидным коляскам, не могут ходить или жить самостоятельно. Из расчетных 5.6 миллионов переломов в США ежегодно, от пяти до десяти процентов (до 560 000) заживают медленно или не полностью. В течение 30 лет исследователи знали, что старение препятствует заживлению переломов, и с тех пор подробно рассказали о сложной паутине биохимических веществ, стволовых клеток и генов, которые вызывают заживление. В настоящее время эта область достигает точки, когда прецизионные препараты находятся на разных стадиях испытаний на животных и людях.
Текущее исследование сосредоточено на циклооксигеназе 2 (ЦОГ-2), ферменте, который, как известно из прошлых исследований, заставляет стволовые клетки дифференцироваться в хрящ, который затем созревает в кость. Исследователи из Медицинского центра Университета Рочестера 20 лет назад обнаружили у людей ген, который отвечает за выработку фермента ЦОГ-2, и выявили роль этого фермента в возникновении воспаления – причины, по которой были разработаны такие препараты, как болеутоляющее Виокс, для прекращения его действия. Затем, около семи лет назад, другая группа исследователей определила, что ЦОГ-2 также играет важную роль в формировании костей во время восстановления скелета.
Текущее исследование впервые показывает, что уровни ЦОГ-2 резко падают с возрастом, и что это падение больше всего объясняет, почему стволовые клетки больше не превращаются в хрящ так же эффективно, что является ранним шагом в цепной реакции заживления. Хотя роль ЦОГ-2 в восстановлении костей была подробно описана до настоящего исследования, популяции клеток, ответственные за доставку ЦОГ-2 в костную мозоль перелома, слой предхрящевых клеток (предшественников хряща), которые формируются первыми вокруг перелом для построения костной ткани, не имел. Команда также впервые подтвердила, что способность к исцелению, утраченная с возрастом, может быть восстановлена путем изменения пути ЦОГ-2 с помощью существующих экспериментальных препаратов. Исследование проводилось на мышах, но оно особенно актуально для медицины человека из-за сходства между геном COX-2 человека и мыши, а также потому, что исследуемые мыши были разработаны Национальным институтом старения и послужили вдохновением для нескольких важных идей старения, которые был подтвержден на людях.
"С возрастом скелет теряет способность к самовосстановлению," сказал Регис Дж. О’Киф, М.D., Ph.D., заведующий кафедрой ортопедии Медицинского центра Университета Рочестера и автор-корреспондент статьи. "Наши результаты позиционируют путь COX-2 как один из нескольких, находящихся в стадии исследования, с общей целью ускорения выздоровления у стареющих людей и с потенциалом объединения в будущие комбинированные терапии."
Поворачивая время вспять
В текущем исследовании показатели заживления сравнивались между группой молодых мышей (возраст 7-9 недель) и группой старых мышей (возраст 52-56 недель), при этом заживление оценивалось с помощью визуализации и исследований экспрессии генов. В частности, текущее исследование показало, что у старых мышей наблюдалось замедленное заживление переломов, снижение костеобразования и уменьшение пополнения кровеносных сосудов в месте заживления у стареющих мышей. Экспрессия гена, который кодирует выработку ЦОГ-2, была снижена на 75 процентов при переломах между старыми и молодыми мышами во время фазы раннего заживления через пять дней после перелома. Экспрессия СОХ-2 у молодых мышей достигла пика в то время, когда стволовые клетки превращались в хрящ в костной мозоли перелома молодых мышей, и снижалась в этот период у старых мышей.
Кроме того, эксперименты подтвердили, что ЦОГ-2 экспрессируется в основном в хрящевых предшественниках ранних стволовых клеток, которые также экспрессируют коллаген, тип II, альфа-1 (col2a1), ген, который кодирует выработку ключевой части коллагена типа II у мышей и у людей – волокнистый структурный белок, придающий прочность костям. Исследователи наблюдали у старых мышей резкое снижение экспрессии других генов, которые, как известно, также способствуют формированию костей (e.грамм. остеокальцин и коллаген типа X). В целом результаты показывают, что у стареющих животных экспрессия генов изменяется на ранней стадии заживления перелома с последствиями для всего каскада заживления.
Исследователи обнаружили дополнительное доказательство того, что ЦОГ-2 ответственен за потерю способности к заживлению костей с возрастом, когда они смогли обратить этот процесс вспять с помощью лекарства, которое, как известно, стимулирует сигнальный эффект ЦОГ-2. ЦОГ-2 катализирует превращение жирной кислоты в простагландин E2 (PGE2), гормон, выполняющий множество функций в организме животного в зависимости от типа клеток, с которыми они взаимодействуют, от расширения кровеносных сосудов до имплантации эмбриона в матку и заживления костей. Известно, что PGE2 оказывает влияние на клетки, реагируя с одним из четырех рецепторных белков (EP1-EP4) на поверхности клеток, включая поверхность стволовых клеток костного мозга, хрящевых клеток и клеток, продуцирующих кость (остеобласты). Клетки человека отправляют и получают сигналы, которые включают жизненные процессы через белки рабочей лошади, называемые рецепторами, которые позволяют сообщениям проникать в клетки.
Предыдущая работа в других лабораториях установила, что способность PGE2 создавать новый рост костей происходит, в частности, за счет его взаимодействия с рецептором EP4. В текущем исследовании команда показала, что замедленное заживление переломов, наблюдаемое у старых мышей, можно исправить с помощью локальной доставки экспериментального препарата CP-734432, который непосредственно активирует рецептор EP4 вместо отсутствующего COX-2 (агониста EP4). Препарат, предоставленный команде Pfizer Inc., также недавно использовался для предотвращения остеопороза в ранних исследованиях на животных. Локальная инъекция агониста EP4 в место перелома у старых мышей компенсировала уменьшение заживления переломов, наблюдаемое с возрастом, со значительным сокращением незрелого хряща и более эффективным образованием зрелой кости.
Источник: Университет Рочестера