Возраст, в котором женщины переживают менопаузу, имеет решающее значение для фертильности и влияет на здоровое старение у женщин, но ученым трудно изучать репродуктивное старение, а понимание лежащей в основе биологии ограничено.
Теперь ученые определили около 300 вариаций генов, которые влияют на продолжительность репродуктивной жизни у женщин. Кроме того, у мышей они успешно манипулировали несколькими ключевыми генами, связанными с этими вариантами, чтобы продлить их репродуктивную жизнь.
Их результаты, опубликованные сегодня в журнале Nature, существенно расширяют наши знания о процессе репродуктивного старения, а также предоставляют способы улучшить прогнозирование того, какие женщины могут достичь менопаузы раньше, чем другие.
В то время как ожидаемая продолжительность жизни резко увеличилась за последние 150 лет, возраст, в котором большинство женщин проходят естественную менопаузу, остается относительно постоянным и составляет около 50 лет. Женщины рождаются со всеми яйцами, которые они когда-либо будут нести, и с возрастом они постепенно теряются. Менопауза наступает после того, как большая часть яйцеклеток уходит, однако естественная фертильность снижается значительно раньше.
Соавтор, профессор Ева Хоффманн из Копенгагенского университета, сказала: "Понятно, что восстановление поврежденной ДНК в яйцеклетках очень важно для создания пула яйцеклеток, с которыми рождаются женщины, а также для того, насколько быстро они теряются на протяжении всей жизни. Лучшее понимание биологических процессов, участвующих в репродуктивном старении, может привести к улучшению вариантов лечения бесплодия."
Это исследование было проведено в результате глобального сотрудничества с участием ученых из более чем 180 институтов под совместным руководством Университета Эксетера, отдела эпидемиологии MRC Кембриджского университета, Института биотехнологии и биомедицины Автономного университета Барселоны и Центр DNRF по стабильности хромосом при Копенгагенском университете. Их результаты выявили новые генетические вариации, связанные с продолжительностью репродуктивной жизни, увеличив их число с 56 до 290.
Новые открытия стали возможными благодаря анализу наборов данных сотен тысяч женщин из многих исследований, включая UK Biobank и 23andMe. Данные из 23andMe были предоставлены клиентами, которые согласились участвовать в исследовании. Хотя подавляющее большинство составляют женщины европейского происхождения, они также изучили данные о почти 80 000 женщин восточноазиатского происхождения и обнаружили в целом аналогичные результаты.
Команда обнаружила, что многие из задействованных генов связаны с процессами восстановления ДНК. Они также обнаружили, что многие из этих генов активны еще до рождения, когда создаются запасы человеческих яйцеклеток, а также на протяжении всей жизни. Яркими примерами являются гены из двух путей контрольных точек клеточного цикла – CHEK1 и CHEK2, которые регулируют широкий спектр процессов репарации ДНК. Выключение определенного гена (CHEK2), чтобы он больше не функционировал, и чрезмерная экспрессия другого (CHEK1) для повышения его активности, каждый из них приводил к увеличению продолжительности репродуктивной жизни у мышей примерно на 25 процентов. Репродуктивная физиология мышей отличается от человеческой по ключевым аспектам, в том числе тем, что у мышей нет менопаузы. Тем не менее, исследование также изучило женщин, у которых от природы отсутствует активный ген CHEK2, и обнаружило, что они достигают менопаузы в среднем 3.На 5 лет позже, чем у женщин с нормально активным геном.
Соавтор, профессор Игнаси Роиг из Автономного университета Барселоны, сказал: "Мы видели, что два гена, которые производят белки, участвующие в восстановлении поврежденной ДНК, работают противоположным образом по отношению к репродукции у мышей. Самки мышей с большим количеством белка CHEK1 рождаются с большим количеством яиц, и им требуется больше времени для естественного истощения, поэтому продолжительность репродуктивной жизни увеличивается. Однако, в то время как второй ген, CHEK2, имеет аналогичный эффект, позволяя яйцам выжить дольше, но в этом случае ген был отключен, поэтому белок не продуцируется, что позволяет предположить, что активация CHEK2 может вызвать гибель яйца у взрослых мышей".
Гены, идентифицированные в этой работе, влияют на возраст наступления естественной менопаузы, а также могут использоваться для прогнозирования того, какие женщины подвергаются наибольшему риску наступления менопаузы в молодом возрасте.
Соавтор д-р. Кэтрин Рут из Университета Эксетера сказала: "Мы надеемся, что наша работа поможет открыть новые возможности, чтобы помочь женщинам планировать будущее. Обнаружив множество других генетических причин изменчивости сроков наступления менопаузы, мы показали, что можем начать предсказывать, у каких женщин может быть более ранняя менопауза, и, следовательно, с трудом удается забеременеть естественным путем. И поскольку мы рождаемся с нашими генетическими вариациями, мы могли бы дать этот совет молодым женщинам."
Команда также изучила влияние на здоровье более ранней или поздней менопаузы, используя подход, который проверяет влияние естественных генетических различий. Они обнаружили, что генетически более ранняя менопауза увеличивает риск диабета 2 типа и связана с ухудшением здоровья костей и повышенным риском переломов. Тем не менее, он снижает риск некоторых видов рака, таких как рак яичников и груди, которые, как известно, чувствительны к половым гормонам, которые находятся на более высоком уровне, пока женщина все еще находится в период менструации.
Соавтор д-р. Джон Перри из отдела эпидемиологии Совета медицинских исследований (MRC) Кембриджского университета, старший автор статьи, сказал: "Это исследование невероятно захватывающее. Хотя впереди еще долгий путь, объединив генетический анализ на людях с исследованиями на мышах, а также изучив, когда эти гены включаются в человеческих яйцах, мы теперь знаем намного больше о репродуктивном старении человека. Это также дает нам представление о том, как помочь избежать некоторых проблем со здоровьем, связанных со сроками менопаузы."