Рак использует широкий спектр ресурсов для роста: от нестабильности своего генома до воспаления, а также создания новых кровеносных сосудов, микросреды, окружающей опухоль, и использования механизмов, которые позволяют ему быть бессмертным, среди прочего. В Национальном центре исследования рака (CNIO) группа метаболизма и клеточных сигналов, возглавляемая Алехо Эфеяном, изучает, как рак использует один из этих ресурсов, питательные вещества, для собственной выгоды, уделяя особое внимание важному метаболическому пути, координируемому геном mTOR. Теперь, в журнале Nature Metabolism, эта команда определила роль, которую играет этот путь как происхождение фолликулярной лимфомы, и предлагает изучить в будущих исследованиях возможную терапевтическую стратегию с использованием лекарства, которое уже используется в клинической практике для лечения других заболеваний. опухоли.
Фолликулярная лимфома – это тип рака, который появляется в лейкоцитах лимфатической системы в результате неконтролируемого роста и пролиферации этих клеток в иммунной системе. Он поражает 5-7 человек из каждых 100000, что делает его вторым по распространенности типом лимфомы, и его распространенность растет. Эта форма рака имеет длительный период выживания из-за медленного прогрессирования, но пока нет лекарства: со временем пациенты перестают реагировать на ограниченные доступные варианты лечения.
Его причина и происхождение обнаруживаются в иммунной системе. Чтобы отреагировать на атаку патогена (например, вируса или бактерии), различные клетки, составляющие эту систему (В-клетки, Т-клетки, макрофаги), размножаются и объединяются в армию для атаки патогена. Эта армия устанавливает архитектуру связи между клетками, которая распадается, когда патоген устраняется, и иммунный ответ необходимо отключить / устранить. Однако в некоторых аномальных случаях эта архитектура остается на месте, рост В-клеток, участвующих в этой реакции, выходит из-под контроля и приводит к опухоли, фолликулярной лимфоме. Генетические причины этого явления до сих пор неясны.
Вводящие в заблуждение сигналы о доступности питательных веществ
Исследователи ранее наблюдали, что каждый шестой пациент с фолликулярной лимфомой имеет мутации в RagC, гене сигнального пути mTOR. mTOR можно определить как оркестр клеток, потому что он интегрирует молекулярные сигналы от разных информаторов, чтобы диктовать и координировать рост клеток. Одним из информаторов сигнального пути mTOR является RagC, который действует как переключатель включения / выключения, позволяя mTOR запускать рост клеток только в присутствии питательных веществ и энергии, необходимых для обеспечения роста батальона В-клеток. Чтобы узнать, являются ли мутации RagC причиной возникновения фолликулярной лимфомы, а не просто следствием генетического хаоса, присущего опухолям с множественными мутациями, исследователи CNIO работали с двумя моделями мышей: первая была классической моделью для изучения этого заболевания, который показывает транслокацию хромосом, обнаруживаемую в огромном большинстве случаев фолликулярной лимфомы. Второй был создан с использованием новой техники редактирования генов CRISPR-Cas9, в которой они индуцировали мутацию в RagC.
"Мы видели, что с мутацией, которую мы индуцировали в RagC, белок, кодируемый этим геном, всегда переключается во включенное состояние," объясняет Эфеян, руководитель группы и главный автор исследования. "В результате В-клетки, участвующие в иммунном ответе, считают, что у них есть питательные вещества для роста, и делают это бесконтрольно. Наше исследование подтверждает, что мутации в RagC лежат в основе заболевания, и, следовательно, это первое доказательство in vivo роли RagC в развитии опухолей, наряду с генами, которые информируют mTOR о наличии питательных веществ для роста."
Терапия против глухоты, вызванной мутациями в RagC
Исследование этого пути представляет интерес для исследователей, поскольку оно включает фармакологическое вмешательство, которое, если оно будет подтверждено в будущих исследованиях, может быть довольно быстро перенесено в клиническую практику: ингибиторы mTOR, такие как рапамицин, уже одобренные для лечения других типов опухолей, таких как почки. рак, который, отключив этот путь, контролирует его аномальный рост. "Когда мы использовали рапамицин для лечения мышей с мутациями RagC, у них был длительный положительный ответ, они жили дольше и с менее агрессивными лимфомами," сказала Ана Ортега-Молина, ведущий автор этой статьи. "Хотя эти методы лечения не предлагают полного излечения, задержка прогрессирования опухоли, которая и так медленно растет, сама по себе может иметь серьезные последствия для выживания пациентов."
Хотя только лимфомы с мутацией RagC показали длительный ответ, мыши, у которых была только транслокация хромосом, также положительно ответили на терапию, что указывает на то, что путь mTOR важен для всех типов фолликулярных лимфом, независимо от их происхождения.
Исследователи считают, что тот факт, что эта аномалия особенно влияет на В-клетки, участвующие в иммунном ответе, может быть связано с ускоренной способностью к пролиферации, характерной для этих типов клеток, которым необходимо как можно быстрее увеличить свою армию, когда организм находится под угрозой. , что делает их более чувствительными к недостатку питательных веществ и мутациям в этих генах.
Исследователи были особенно удивлены тем, что при мутации в RagC эти клетки, по-видимому, становятся глухими к другим видам сигналов клеточной коммуникации, не только к тем, которые заставляют их поверить в наличие питательных веществ, доступных для роста, но также и к другим, таким как те, которые предупреждают, что патоген, на который, по их мнению, они реагируют, уже находится под контролем и что армия должна уйти. "Если мы хотим атаковать их с помощью методов лечения, которые устраняют сигналы из их окружения, чтобы они перестали распространяться, нам нужно будет определить тех, кто безразличен к этой стратегии, и попытаться исправить эту глухоту, чтобы лечение могло дать эффект," заключает Эфеян.
В будущих исследованиях исследователи стремятся определить важность пути mTOR для других опухолей и могут ли диетические вмешательства помочь улучшить ответ, поскольку функция RagC заключается в активации при наличии доступных питательных веществ и выключении при отсутствии такие питательные вещества.