Команда исследователей из Принстонского университета и Института рака Нью-Джерси определила долгожданный ген, который роковым образом включается у 30-40 процентов всех пациентов с раком груди, распространяя болезнь, сопротивляясь традиционным химиотерапевтическим методам лечения и в конечном итоге приводя к смерти.
Ген, называемый "Метадгерин" или MTDH, расположен в небольшой области хромосомы 8 человека и, по-видимому, имеет решающее значение для распространения или метастазирования рака, поскольку помогает опухолевым клеткам плотно прилипать к кровеносным сосудам в отдаленных органах. Ген также делает опухоли более устойчивыми к мощным химиотерапевтическим агентам, которые обычно используются для уничтожения смертельных клеток.
Выявив генетический механизм метастазирования рака груди, ученые, возможно, раскрыли одну из самых больших загадок в исследованиях рака и проложили путь к новым лекарствам, которые могли бы помешать дьявольскому действию гена.
"Подавление этого гена у пациентов с раком груди позволит одновременно достичь двух важных целей – снизить вероятность рецидива и, в то же время, снизить риск метастатического распространения," сказал Ибинь Кан, доцент кафедры молекулярной биологии в Принстоне, который руководил исследованием. "Клинически это две основные причины, по которым пациенты с раком груди умирают от этого заболевания."
Работа описана в янв. 6-е издание Cancer Cell.
Открытие важно по ряду других причин, по словам Майкла Рейсса, другого автора статьи и директора программы исследования рака груди в Институте рака Нью-Джерси, входящем в Медицинский и стоматологический университет Нью-Джерси, – Роберт Вуд. Медицинская школа Джонсона.
"Был идентифицирован не только новый ген метастазирования, но и один из немногих таких генов, точный способ действия которых выяснен," сказал Рейсс, также профессор медицины, молекулярной генетики и микробиологии в Медицинской школе UMDNJ-Роберта Вуда Джонсона. "Это дает нам реальный шанс разработать лекарство, подавляющее метастазирование."
По словам ученых, стратегия междисциплинарных исследований, используемая командой для определения гена у пациентов с раком груди, также может быть использована для поиска других генов, участвующих в распространении других видов рака.
"Потенциальные последствия этого исследования для здоровья значительны," Кан сказал.
Открытие основано на трехлетней работе с использованием подхода, сочетающего развивающуюся науку интегративной геномики с классическими методами клинических исследований и лабораторных экспериментов.
"Этот документ является прекрасной иллюстрацией того, как биоинформатика может быть синергетически объединена с экспериментальной работой для получения важных результатов," сказал Дэвид Ботстайн, директор Принстонского института интегративной геномики Льюиса-Сиглера.
С самого начала ученые искали способ понять ужасный процесс метастазирования, термин, описывающий, что происходит, когда рак распространяется на отдаленные жизненно важные органы, такие как легкие, печень, мозг и даже кости.
Как хорошо понимали ученые, пациенты, у которых рак груди может быть ограничен грудью, имеют наилучшие шансы на выживание. Пятилетняя выживаемость, составленная Национальным институтом рака, иллюстрирует разницу между локализованным и метастатическим раком: 98.1 процент пациентов с локализованным раком груди выживают через пять лет после постановки диагноза по сравнению с 27.1 процент для пациентов с раком, который вышел за пределы лимфатических узлов в органы тела, согласно статистике федерального агентства.
В последние годы исследователи использовали передовые методы, такие как технология микрочипов ДНК, чтобы попытаться идентифицировать генетические профили так называемых "Неблагоприятный прогноз" опухоли – те, которые могут вернуться после первоначального лечения и, скорее всего, распространятся за пределы груди. Такие исследования, хотя и полезны для прогнозирования результатов, озадаченно предложили разные гены "подписи," затрудняет идентификацию перекрывающихся, функционально значимых генов, которые могут быть важными мишенями для терапевтического вмешательства.
Ученые в этом исследовании решили эту проблему, используя инновационный подход вычислительной биологии. Они повторно проанализировали массивные клинические базы данных по раку груди и обнаружили, что исследование за исследованием выявляли одну общую область – очень маленькую область в хромосоме 8 человека, называемую 8q22. Они обнаружили, что эта область хромосомы многократно повторяется в геномах опухолей молочной железы с плохим прогнозом. Некоторые хромосомы содержали до восьми копий или "повторяет" генетического сегмента. Большинство нормальных последовательностей ДНК содержат только две копии данного гена, переданные из геномов родителей мужского и женского пола.
Затем команда изучила образцы опухоли груди, собранные у пациентов в Институте рака Нью-Джерси. При этом исследователи смогли подтвердить расчетный прогноз, подтвердив, что генетическая последовательность, идентифицированная в базе данных, была избыточно продуцирована в ДНК образцов опухоли с плохим прогнозом.
Далее исследователи обнаружили, что среди горстки генов в области 8q22 MTDH отвечает за агрессивное поведение опухолей с плохим прогнозом. Они использовали технологию рекомбинантной ДНК, чтобы усилить экспрессию отдельных генов в этом регионе, один за другим, в клетках опухоли груди, и протестировали их метастатическое поведение на лабораторных мышах.
Ученые обнаружили, что опухоли со сверхэкспрессией MTDH с большей вероятностью метастазируют в легкие, другие жизненно важные органы и кости. Важно отметить, что эти опухоли оказались более устойчивыми к широкому спектру химиотерапевтических агентов, включая паклитаксел, цисплатин и адриамицин. Когда исследователи генетически изменили раковые клетки, чтобы снизить экспрессию MTDH, эти опухолевые клетки стали менее способны метастазировать и с большей вероятностью будут устранены химиотерапевтическими агентами.
"Вероятно, это один из первых примеров нового класса генов двойного функционального рака молочной железы, которые вызывают как метастазирование, так и химиорезистентность," Кан сказал.
После того, как команда определила конкретный ген, ее ученые смогли повторно исследовать образцы опухоли. "Проанализировав 250 образцов опухоли груди у пациентов, мы обнаружили, что этот ген усиливается и сверхэкспрессируется в более чем 30-40 процентах случаев рака груди," Кан сказал. "Это указывает на то, что новые препараты против метадгерина могут потенциально принести пользу большому количеству пациентов с раком груди."
Экспрессия генов – это перевод информации, закодированной в гене, в белки, которые определяют характеристики организма. Поскольку только часть генов в геноме экспрессируется в данной клетке, гены, которые превращаются "на" рассматриваются учеными как главный сигнал, контролирующий биологию как нормальных, так и злокачественных клеток.
Рак груди вызывается злокачественной опухолью, которая развивается из клеток груди. Самый частый признак рака груди – новая шишка или новообразование в груди. Ученые когда-то думали, что рак груди сначала распространяется на близлежащие ткани и лимфатические узлы подмышек, а затем распространяется на другие части тела. Теперь они считают, что раковые клетки могут оторваться от первичной опухоли в груди и начать метастазировать, даже если болезнь находится на ранней стадии.
Команда также обнаружила, что двойная угроза MTDH может быть связана с прогрессированием других типов рака, включая рак простаты.
Работа финансировалась премией ученого Министерства обороны «Эра надежды» и грантами Национальных институтов здравоохранения, Американского онкологического общества, Института Сьюзан Джи. Фонд Комена и Комиссия Нью-Джерси по исследованию рака.
Награды Министерства обороны, учрежденные в 2004 году, были предназначены для предоставления значительных средств и поддержки исключительно талантливых, начинающих исследователей рака груди – людей, которые, по словам капитана, продемонстрировали необычайные творческие способности, дальновидность и продуктивность. E. Мелисса Кайме, врач, директор U.S. Армейские программы медицинских исследований, проводимые Конгрессом США.
"Этот механизм награждения предназначен для поиска “ лучших и самых ярких ” исследователей в начале карьеры, которые бросят вызов существующим догмам и традициям и станут будущими новаторами в исследованиях рака груди," Кайме сказал. "Эра надежды ученый доктор. Канг уже добился впечатляющих исследовательских достижений, в том числе своей последней рукописи в «Раковой клетке», и он только на полпути к своему пятилетнему сроку в 3 доллара.8 миллионов награда. Программа исследования рака груди видит многообещающее и обнадеживающее будущее с такими учеными Эры надежды, как доктор. Канг посвятил себя борьбе с этой болезнью."
Источник: Принстонский университет