Несмотря на годы исследований, глиобластома, самый распространенный и смертельный рак мозга у взрослых, по-прежнему превосходит методы лечения, направленные на подавление роста опухоли.
Биологи и онкологи давно поняли, что белок, называемый рецептором эпидермального фактора роста или EGFR, изменяется по крайней мере у 50 процентов пациентов с глиобластомой. Тем не менее, пациенты с глиобластомой либо имеют прямую резистентность, либо быстро развивают резистентность к ингибиторам, направленным на прекращение функции белка, что позволяет предположить, что существует еще один сигнальный путь.
Исследователи из Института исследования рака Людвига, Калифорнийского университета в Сан-Диего (UCSD) и Лос-Анджелеса (UCLA), а также Университета Сан-Паулу, Бразилия, опубликовали свои выводы о механизме, который определяет эти типы устойчивости, 13 августа в Интернете. выпуск Извещений Национальной Академии Наук.
Предыдущие исследования показали, что PTEN, ген-супрессор опухоли, может быть отключен у некоторых онкологических больных, что приводит к отключению его функции и потенциально вызывает устойчивость к ингибиторам EGFR. "Мы спросили себя, как модифицируется PTEN? Что меняет его функцию?," сказал Фрэнк Фурнари, доктор философии, автор-корреспондент и старший исследователь Людвига из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.
Исследователи сосредоточились на одном типе модификации, называемом фосфорилированием, процессе, с помощью которого некоторые белки включаются и выключаются. Они картировали сайты, в которых PTEN был изменен или фосфорилирован, и впоследствии разработали антитело, которое распознает белок PTEN при его фосфорилировании.
Затем команда проверила антитело. Вместе с доктором Суэли Мари из Университета Сан-Паулу они сначала оценили большую серию клинических образцов от пациентов с глиобластомой и обнаружили, что наличие фосфорилирования связано с сокращением выживаемости. Затем с Полом Мишелем, доктором медицины, из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе они исследовали образцы из совершенно другой серии пациентов, которые были EGFR-положительными и не ответили на лечение ингибиторами EGFR. Результаты подтвердили, что пациенты с модифицированным PTEN имели устойчивость к ингибиторам EGFR.
"Мы думаем, что эта модификация PTEN может стать полезным маркером для определения реакции пациента на ингибитор рецептора фактора роста," добавлен Фурнари. "Наши исследования показали, что если вы можете предотвратить фосфорилирование, вы создали сценарий, при котором ингибиторы EGFR будут работать лучше."
Команда определила два фермента, ответственных за отключение тормозов PTEN ?? рецептор роста фибробластов и киназы семейства SRC. Понимая, как эти ферменты отключают супрессорную функцию гена, ученые смогут воздействовать на различные молекулы, которые могут вмешаться, чтобы остановить сопротивление.
"Чем больше мы понимаем, тем лучше мы можем представить способы восстановления функции PTEN в опухолевых клетках и прекращения устойчивости к ингибиторам EGFR у пациентов с глиобластомой," сказал ведущий автор Тим Фентон, доктор философии, который проводил это исследование в Институте Людвига при Калифорнийском университете в США и в настоящее время работает в Университетском колледже Лондонского института рака.
По словам Пола Мишеля, который с тех пор переехал из UCLA, чтобы стать членом Ludwig, базирующимся в UCSD, "Результаты исследования обеспечивают потенциально клинически нацеленный путь. Полученные данные позволяют нам продвигаться вперед к идентификации и разработке низкомолекулярных ингибиторов для последующего использования в сочетании с ингибиторами EGFR для лечения глиобластомы и других видов рака."