Пациенты с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) теперь имеют больше улучшенных вариантов лечения по сравнению со стандартным лечением с добавлением нескольких новых агентов, называемых ингибиторами иммунных контрольных точек (ICI). Несмотря на эти изменения, у многих пациентов после лечения ICI по-прежнему развивается прогрессирующее заболевание. В новом исследовании, опубликованном в журнале Clinical Cancer Research, исследователи из онкологического центра Моффитта описывают многообещающие результаты раннего клинического исследования, которое может предложить пациентам, у которых прогрессирование проходит после ICI, дополнительный вариант лечения.
В последние годы для лечения НМРЛ было одобрено несколько агентов ICI, включая ниволумаб, атезолизумаб и пембролизумаб. ICI функционируют, стимулируя иммунную систему нацеливаться на раковые клетки для разрушения. Однако пациенты могут стать резистентными к ИКИ и заболеть прогрессирующим заболеванием. Многие из этих пациентов, которые плохо реагируют на ИКИ, имеют низкое количество Т-клеток в окружающей среде опухоли. Поэтому онкологическое сообщество пытается найти лекарства, которые работают в сочетании с ICI, чтобы увеличить количество и активность Т-клеток в опухоли.
Несколько доклинических исследований, включая исследования, проведенные в Моффитте, показали, что препараты, называемые ингибиторами гистондеацетилазы (ингибиторами HDAC), способны стимулировать иммунную систему и усиливать реакцию на ИКИ. "В наших доклинических исследованиях мы сообщили, что ингибиторы HDAC улучшают реакцию на блокаду PD-1 в мышиных моделях рака легких за счет увеличения доставки Т-клеток в опухоли и усиления функции Т-клеток," объяснил Амер Бег, Ph.D., старший сотрудник отделения иммунологии в Моффитте.
Учитывая положительные результаты доклинических исследований ингибиторов ICI и HDAC, исследователи Moffitt хотели оценить потенциальную пользу этих агентов у пациентов с НМРЛ. Они провели фазу 1 / 1b исследования пембролизумаба в сочетании с ингибитором HDAC вориностатом у 33 пациентов с запущенным или метастатическим НМРЛ.
"Насколько нам известно, это первая публикация клинических испытаний комбинации ICI с ингибитором HDAC при раке легких. Мы обнаружили, что эта комбинация хорошо переносилась и продемонстрировала предварительную противоопухолевую активность у пациентов, которые были невосприимчивы к предшествующему лечению ICI," сказала Джанель Грей, M.D., ассистент отделения торакальной онкологии в Моффитте.
Исследователи сообщают, что наиболее частыми побочными эффектами во время лечения были усталость (33%), тошнота (27%) и рвота (27%). Иммуноактивирующие препараты часто связаны с побочными эффектами, связанными с повышенной активностью иммунной системы. Побочные эффекты, связанные с иммунной системой, которые испытывали пациенты во время исследования, были аналогичны тем, о которых сообщалось ранее для пембролизумаба, причем наиболее частым явлением был гипотриоз у 15% пациентов. Комбинация пембролизумаба и вориностата также продемонстрировала предварительную противоопухолевую активность. Из 30 пациентов, эффективность которых оценивалась, у 4 был частичный ответ на лечение, а у 16 развилось стабильное заболевание, что соответствует уровню контроля заболевания 67%.
В ходе исследования исследователи провели корреляционный анализ, чтобы определить, связаны ли какие-либо биомаркеры крови или тканей с лучшими результатами для пациентов при комбинированном лечении. Они обнаружили, что пациенты, у которых был более высокий уровень Т-клеток в стромальной среде до лечения, улучшили результаты лечения. По словам исследователей, эти наблюдения предполагают, что вориностат может сенсибилизировать опухоли к ICI, заставляя Т-клетки мигрировать из стромы в ложе опухоли.
Исследователи будут дополнительно исследовать эту гипотезу и активность пембролизумаба и вориностата в продолжающемся исследовании фазы 2 у пациентов с распространенным / метастатическим НМРЛ, которые ранее не получали лечение ICI. "Мы считаем, что наши результаты закладывают основу для будущих испытаний по оценке влияния эпигенетических агентов на реакцию ICI и открытия биомаркеров для оценки динамического характера иммунного ответа на ранних этапах курса лечения пациента," сказал Бег.