Новая стратегия картирования регуляторных сетей, связанных с мультигенными заболеваниями

Ученые Медицинской школы Массачусетского университета по-новому применили мощный инструмент для характеристики генетических вариантов, связанных с болезнями человека. Работа, опубликованная сегодня в Cell, позволит ученым более легко и эффективно описывать геномные вариации, лежащие в основе сложных, мультигенных заболеваний.

"До этого момента мы могли исследовать только одну мутацию, вызывающую заболевание, за раз," сказал главный исследователь Мариан Валхаут, доктор философии, содиректор Программы системной биологии и профессор молекулярной медицины в UMMS. "Теперь у нас есть надежная платформа, которая позволяет нам исследовать сотни мутаций в одном эксперименте. Это поможет нам разработать карту взаимодействий, составляющих сети, контролирующие экспрессию генов, и определить, как мутации в геноме вызывают различные заболевания человека."

Бурный рост исследований всего генома, часто называемых исследованиями общегеномных ассоциаций или GWAS, был вызван значительными улучшениями в технологии секвенирования генов, которые помогли ученым найти тысячи генетических вариаций, связанных с сотнями различных заболеваний. Тем не менее, до 90 процентов этих мутаций обнаруживаются в областях генома, которые не кодируют белки, по словам доктора. Walhout.

Мутации факторов транскрипции или их участков связывания ДНК могут способствовать заболеванию, нарушая регуляцию генов. Это приводит к слишком большому или недостаточному количеству целевого белка. Широкое разнообразие заболеваний, включая рак, неврологические расстройства, заболевания крови и метаболические заболевания, связано с аберрантной регуляцией генов.

"Большинство связанных с заболеванием мутаций, идентифицированных этими GWAS, на самом деле не изменяют сам белок, но расположены в регуляторных областях и, следовательно, могут изменять уровни белка," сказал Хуан Фуксман Басс, доктор философии, научный сотрудник и ведущий автор исследования Cell. "Перед нами всегда стояла задача определить, как и почему эти мутации вызывают болезнь."

Используя усовершенствованный ген-центрированный анализ одногибридных дрожжей (eY1H), разработанный в 2011 году группой Walhout, исследователи смогли провести тысячи экспериментов с участием 1000 факторов транскрипции и более 100 генетических вариантов. В результате они смогли обнаружить как потерю, так и усиление взаимодействий между сайтами ДНК и факторами транскрипции, которые соответствовали изменениям в экспрессии генов, которые были обнаружены при ассоциированных заболеваниях.

"Эта система предоставляет инструмент для углубленного изучения роли, которую генетические вариации и различия во взаимодействиях факторов транскрипции играют в разрушении регуляторной сети генов," Вальхаут заключил. "Это план для понимания этих сетей и того, как эта связь влияет на болезнь."

2 комментария к “Новая стратегия картирования регуляторных сетей, связанных с мультигенными заболеваниями”

Оставьте комментарий