Одна из основных целей в разработке противораковых препаратов – найти ингибитор, эффективный против онкогенного белка, известного как KRAS. Несмотря на десятилетия исследований активных агентов, попытки вмешаться в канцерогенный эффект этого белка не увенчались успехом. KRAS становится полностью функциональным только после того, как закрепляется в клеточной мембране. Таким образом, расположение KRAS в клетке тесно связано с его канцерогенным эффектом. В новом исследовании исследователи из Института молекулярной физиологии Макса Планка в Дортмунде обнаружили, как новый тип ингибитора может препятствовать транспортировке KRAS к клеточной мембране. Подход, который использует дельтаразин в качестве ингибитора, направлен не против самого KRAS, как предыдущие подходы, а вместо этого против транспортного белка KRAS PDEδ. Эти результаты исследований открывают подходы к терапии рака, особенно в отношении самого смертоносного из всех видов рака, рака поджелудочной железы, который часто обнаруживается на столь поздней стадии, что методы лечения больше не могут ему противостоять.
Белок KRAS – это молекулярный переключатель, который в нормальных условиях регулирует рост и деление клеток. Мутации в этом белке приводят к нерегулируемому хроническому "на" состояние и, наконец, образование опухолей за счет непрерывного роста клеток. Поскольку каждая третья опухоль демонстрирует мутацию в белке RAS, они десятилетиями были в центре внимания исследований ингибиторов. Белок KRAS занимает центральное место в интересе. Мутировавшие белки KRAS обнаруживаются в значительной части всех опухолевых клеток пациентов с раком поджелудочной железы, например. Однако до сих пор не было возможности разработать лекарство от гиперактивных мутаций KRAS, так что вероятность выздоровления от рака поджелудочной железы остается минимальной.
При разработке методов лечения очень опасных заболеваний, таких как рак поджелудочной железы, часто требуется небольшая органическая молекула, которая связывается с поверхностью белка, такого как KRAS. В этом подходе особенно важна точная подгонка молекулы к поверхности белка. Этот процесс распознавания сравним с функционированием ключа от замка. На протяжении десятилетий фармацевтическая промышленность вкладывала большие средства в поиск совместимого молекулярного ключа к KRAS, к сожалению, безуспешно.
Вместо того, чтобы продолжать поиски ключа к самому KRAS, исследователи MPI пошли другим путем. В своей новой работе они использовали знания из своих предыдущих исследований, в которых они определили PDE? как транспортный белок для KRAS. С помощью самой современной высокопроизводительной технологии исследователи смогли найти первые слабые вещества-ингибиторы этого вспомогательного белка PDE?. Совместными усилиями химиков и структурных биологов они были впоследствии адаптированы для улучшения соответствия PDE?.
Самый эффективный ингибитор, названный дельтаразин, был протестирован клеточными биологами на предмет его эффективности в отношении локализации KRAS в культивируемых клетках человека. Они смогли показать, что KRAS больше не оставался на плазматической мембране, а вместо этого распределялся по всей клетке. Впоследствии они исследовали рост опухолевых клеток, выживание которых зависит от мутаций KRAS, по сравнению с контрольными клетками. После обработки клеток ингибитором они могли наблюдать отмирание так называемых KRAS-зависимых опухолевых клеток, в то время как контрольные клетки без мутаций KRAS продолжали расти.
В конце исследования дельтаразин был протестирован в качестве ингибитора на мышах, которые ранее получали инъекции опухолевых клеток человека с мутациями KRAS. Здесь также дельтаразин оказался эффективным ингибитором, резко снижающим рост опухоли по сравнению с плацебо.
Таким образом, дельтаразин в качестве оптимизированного ингибитора является важной вехой в области исследования активных веществ и уже вдохновил многие фармацевтические компании на работу с опухолями, имеющими мутации KRAS.