Болезнь Хантингтона – это прогрессирующее и агрессивно изнурительное заболевание мозга, которое вызывает неконтролируемые движения, психологические проблемы и потерю познания. Это вызвано мутацией в гене, кодирующем белок хантингтин, в результате чего он формирует аномально длинный хвост из аминокислоты глутамина. Этот хвост препятствует правильному сворачиванию хантингтина, в результате он агрегируется внутри нейронов мозга и в конечном итоге убивает их.
Болезнь Хантингтона поражает сотни тысяч людей во всем мире, и, как «аутосомно-доминантное» заболевание, человеку требуется только одна копия мутантного гена хантингтина для развития болезни. Ученые как в академических кругах, так и в промышленности изучают различные подходы к борьбе с этим заболеванием. Самая популярная стратегия – понизить уровень хантингтина или подавить его агрегацию, либо сочетание того и другого. Способ сделать это – либо «заставить замолчать» ген хантингтина, либо активировать клеточные механизмы, которые способствуют деградации самого белка.
Теперь ученые лаборатории профессора Хилала Лашуэля из EPFL определили новый фермент, который одновременно. Фермент, называемый TBK1, играет центральную роль в регулировании деградации и очистки белка хантингтина и вносит химические модификации, которые блокируют его агрегацию. "Мы считаем, что это жизнеспособная цель для разработки возможного лечения болезни Хантингтона," говорит Лашуэль.
Фермент TBK1 представляет собой киназу. В клетке киназы – это ферменты, которые добавляют фосфатные группы к различным биомолекулам, таким как белки или ДНК. В мире клетки фосфатные группы являются носителями энергии, поэтому добавление одной по существу “ включает ” принимающую молекулу.
Предыдущие исследования показали, что искусственное добавление фосфатных групп к хантингтину может остановить его агрегацию и вызвать болезнь Хантингтона. "Однако, чтобы изучить терапевтический потенциал фосфорилирования, нам нужно было определить природные киназы, которые выполняют свою работу внутри клетки," говорит Лашуэль. "После скрининга сотен киназ мы были рады идентифицировать TBK1, потому что он выполнял свою работу с высокой специфичностью и эффективностью."
Исследователи обнаружили, что, когда TBK1 добавляет фосфатную группу где-нибудь в первых 17 аминокислотах хантингтина, он подавляет его способность к агрегации. Это имело место как для нормальной, так и для мутировавшей версии хантингтина.
Кроме того, повышение уровня TBK1 в клетках приводит к чрезмерному фосфорилированию конкретной аминокислоты (серина) в цепи хантингтина. Это стабилизирует белок и предотвращает его агрегацию.
Наконец, было также обнаружено, что TBK1 сигнализирует клетке о разложении и очистке хантингтина до того, как он сформируется. Это снижает общий уровень хантингтина, что приводит к уменьшению образования агрегатов внутри клетки.
Воодушевленные своими открытиями, ученые затем перешли к животной модели болезни Хантингтона: червю C. elegans. То, что они обнаружили, подтвердило их предыдущие данные: сверхэкспрессия киназы TBK1 защищает от токсичности мутантного хантингтина у червя, предотвращая развитие болезни Хантингтона. Исследователи получили аналогичные результаты на культивированных нейронах.
"Наша работа показывает, что TBK1-опосредованное увеличение фосфорилирования и / или стимулирование аутофагического клиренса мутантного хантингтина представляют собой жизнеспособные терапевтические стратегии для лечения болезни Хантингтона," говорит Раманатх Хегде, который руководил исследованием.
"Мы очень рады этим открытиям," говорит Лашуэль. "Также было показано, что TBK1 регулирует клиренс и деградацию белков, участвующих в других нейродегенеративных заболеваниях. Мутации в TBK1 также недавно были связаны с БАС и приводят к нарушению аутофагии, что приводит к накоплению агрегатов. Наша цель – найти небольшие молекулы или пути приема лекарств и разработать их для лечения множественных нейродегенеративных заболеваний."