Ретиноевая кислота, производное витамина А, может привести исследователей к новому набору целевых лекарств для лечения рака груди, сообщают исследователи из Чикагского университета в номере журнала Cell от 25 июня 2009 года.
Наиболее распространенные формы рака груди вызваны женским гормоном эстрогеном. Сравнивая эффекты эстрогена и ретиноевой кислоты на весь геном, исследователи обнаружили, что у них есть "Инь Янь" эффект. Они изменяют экспрессию многих из тех же генов, при этом эстроген склоняет чашу весов в сторону пролиферации клеток, а ретиноевая кислота восстанавливает баланс, ингибируя рост клеток.
По словам авторов, этот сбалансированный контроль экспрессии генов регулирует фундаментальные клеточные процессы. Когда он не регулируется, это может привести к раку.
"Понимание всех компонентов этого процесса может быть использовано против лечения рака груди тремя способами," сказал руководитель исследования Кевин Уайт, доктор философии, профессор генетики человека и директор Института геномики и системной биологии Чикагского университета. "Он предлагает новые способы думать о предотвращении заболевания у лиц из группы высокого риска. Он предлагает молекулярные инструменты, которые могут обеспечить более точный диагноз и спрогнозировать результаты. Его также можно использовать для улучшения существующих методов лечения, делая существующие лекарства, такие как тамоксифен, которые избирательно блокируют эффекты эстрогена, еще более мощными, или даже для разработки новых противораковых препаратов."
Команда Уайта изучает эффекты ядерных рецепторов, класса белков, обнаруженных в клетках, которые контролируют реакцию на различные гормоны. Когда гормон проникает в клетку и соединяется с ее рецептором, этот рецептор изменяет характер экспрессии определенных генов – часто сотни и более.
В этом исследовании Уайт и его коллеги Суджун Хуа и Ральф Киттлер сосредоточили внимание на рецепторах ретиноевой кислоты. Ретиноевая кислота, известная своими противораковыми эффектами и уже применяемая для лечения редкой формы лейкемии, также связана с антипролиферативными изменениями в клетках рака груди.
Таким образом, команда объединила два лабораторных метода – процесс, известный как "Анализ чипов" который сочетает иммунопреципитацию хроматина (ChIP), чтобы увидеть, где рецепторы ретиноевой кислоты связаны с геномом, с анализом микромассивов генного чипа, чтобы измерить уровни экспрессии конкретных генов.
Комбинация позволила им составить карту всех генетических эффектов ретиноевой кислоты и ее рецепторов в клеточной линии, полученной от пациентов с раком груди, подпитываемым эстрогеном.
Они обнаружили, что 39 процентов областей генома, связанных альфа-рецептором эстрогена, перекрываются с областями, связанными ретиноевой кислотой. Они также обнаружили, что связывание рецепторов эстрогена и ретиноевой кислоты с сайтами-мишенями часто является взаимоисключающим. Это означает, что два гормона конкурируют за активацию или подавление многих из одних и тех же генов.
Два сигнальных пути были в основном антагонистическими. Эстроген увеличивал экспрессию 139 генов, которые подавляли ретиною. Ретиноевая кислота активировала 185 генов, которые подавлялись ретиноевой кислотой. Примерно для 140 генов эстроген и ретиноевая кислота имели одинаковый эффект.
"В совокупности отметим авторов, "эти результаты указывают на обширные перекрестные помехи" между эффектами эстрогена и ретиноевой кислоты. Несмотря на их противоположные эффекты, определенные версии рецепторов эстрогена и ретиноевой кислоты фактически активируют друг друга. Это обеспечивает "дополнительный уровень контроля," говорят авторы, "для достижения сбалансированной регуляции экспрессии генов."
Эта конкуренция между двумя сигналами также предоставляет новый инструмент для прогнозирования результатов. Исследователи сравнили влияние ретиноевой кислоты на ткани 295 пациентов с раком груди с результатами их первоначального исследования с использованием типичной линии клеток рака груди. Они обнаружили, что чем более чувствительна опухоль к ретиноевой кислоте, тем выше шансы на долгосрочное безрецидивное выживание.
Некоторые из генов, которые отвечают на ретиноевую кислоту, экспрессируются даже в трудноизлечимых опухолях, таких как те, которые не имеют рецепторов эстрогена или молекулы, на которую нацелен препарат Герцептин, в так называемых двойных или тройных отрицательных формах рака молочной железы. "Некоторые из этих генов могут обеспечивать новые мишени для лекарств," Белый сказал.
Хотя ретиноевая кислота одобрена для лечения лейкемии, она может быть довольно токсичной, и у пациентов может развиться устойчивость к препарату. Это исследование предлагает длинный ряд нижестоящих мишеней, которые активируются рецептором RA.
"Целью было бы разработать лекарства, которые могли бы активировать эти противораковые мишени," сказал белый. "Сама по себе ретиноевая кислота, вероятно, не решение из-за ее побочных эффектов и побочных продуктов метаболизма," Он предупредил, "но наши результаты дают молекулярное обоснование для поиска способов преодоления его ограничений в клинике."
"Эта работа раскрывает важную информацию о взаимодействии между витамином А и действием эстрогена," сказал Майлз Браун, доктор медицины, профессор медицины Гарвардской медицинской школы и Института рака Даны Фарбер. "Мы надеемся, что эти идеи приведут к новым подходам к профилактике и лечению наиболее распространенной формы рака груди."
Источник: Медицинский центр Чикагского университета