Агрессивные, сильно мутировавшие раковые опухоли развивают пути эвакуации в ответ на иммунные атаки в организме человека "эволюционная гонка вооружений" между раком и иммунной системой, говорится в новом исследовании.
Рак пищевода и желудка с ошибками в их системах восстановления ДНК накапливает огромное количество генетических мутаций, которые делают их устойчивыми к таким видам лечения, как химиотерапия.
Но их большое количество мутаций означает, что они выглядят "иностранный" иммунной системе и делает их уязвимыми для иммунной атаки, а также делает их восприимчивыми к новым видам иммунотерапии.
Ученые из Института исследований рака в Лондоне обнаружили, что эти "гипер-мутант" опухоли быстро развивают стратегии, позволяющие скрыть свою инородность от иммунной системы и избежать атаки.
Важная роль дарвиновской эволюции в развитии рака
Результаты подчеркивают важную роль дарвиновской эволюции в развитии рака и в том, как опухоли реагируют на иммунную систему, и в будущем они могут помочь оптимизировать лечение с помощью иммунотерапии и других препаратов, таких как химиотерапия.
Исследование опубликовано в Nature Communications сегодня (в четверг) при финансовой поддержке Cancer Research UK и Schottlander Research Charitable Trust. Это часть программы работы Института исследований рака (ICR), целью которой является понимание того, как рак адаптируется и развивается в ответ на изменения в окружающей среде, например, уклоняясь от иммунной системы или становясь устойчивым к лечению.
ICR – первая организация в мире, разработавшая программу открытия лекарств специально для решения серьезной проблемы эволюции рака и устойчивости к лекарствам. Она будет размещена в новом Центре по открытию противораковых лекарств стоимостью 75 миллионов фунтов стерлингов.
Поразительно высокий уровень генетической изменчивости
В новом исследовании исследователи детально проанализировали генетический ландшафт четырех опухолей желудка и пищевода, которые имели дефект в одном или нескольких важных генах репарации ДНК, что сделало их "гипермутировавший."
Исследователи проанализировали генетический состав семи различных участков опухоли каждого пациента и участков, на которые распространился их рак.
Они обнаружили, что гипермутантные опухоли желудка имеют поразительно высокий уровень генетической изменчивости, в среднем почти 2000 различных ошибок генов – намного выше, чем 436 ошибок, обнаруженных при раке кожи, следующем наиболее сильно мутировавшем типе рака, проанализированном в исследовании.
Различные области одной и той же опухоли демонстрировали крайние вариации в их мутациях – намного больше, чем в других типах опухолей, проанализированных в новом исследовании, – что способствовало быстрой дарвиновской эволюции.
Мутации для уклонения от иммунной атаки
Важно отметить, что в каждой из двух опухолей желудка и пищевода с самым высоким уровнем инфильтрации иммунными клетками развилось несколько мутаций, которые позволили им избежать иммунной атаки.
Эти мутации произошли в генах, называемых B2M, HLA и JAK1 / 2, которые обычно помогают иммунным клеткам распознавать и атаковать раковые клетки. Когда гены не могут нормально функционировать, иммунная система не может обнаружить раковые клетки, несмотря на большое количество мутаций.
Исследователи полагают, что сильно мутировавшие виды рака подвергаются особенно сильному избирательному давлению со стороны иммунной системы и могут опираться на огромные генетические вариации, чтобы развиваться быстрее, чем другие виды рака, что делает их особенно трудными для лечения.
Но гипермутантные опухоли желудка и пищевода очень чувствительны к новым видам иммунотерапии, что показывает, что иммунная система может эффективно бороться даже с наиболее быстро развивающимися опухолями.
Новые результаты добавляют доказательства того, что высокая частота мутаций имеет эволюционные последствия, вызывающие гонку вооружений с иммунной системой, и что это помогает объяснить, почему эти виды рака необычно чувствительны к иммунотерапии.
На шаг впереди эволюции рака
Эти результаты помогут группе исследовать дальнейшее влияние развития рака на иммунный ответ на основе данных нового клинического исследования, посвященного возможному преимуществу иммунотерапии при аналогичных гипермутантных опухолях кишечника.
В будущем исследователи надеются, что их результаты также помогут бороться с устойчивостью к химиотерапии – используя стратегии, аналогичные иммунной системе, и оставаясь на шаг впереди эволюции рака.
У ICR теперь осталось менее 10 миллионов фунтов стерлингов, которые нужно собрать, чтобы достроить Центр по открытию противораковых лекарств и оборудовать его ультрасовременным оборудованием, необходимым для его амбициозной дарвиновской программы открытия лекарств.
Доктор. Марко Герлингер, руководитель группы трансляционной онкогеномики в Институте исследований рака в Лондоне, сказал:
"Наше новое исследование показало, что в сильно мутировавших опухолях рак и иммунная система вовлечены в эволюционную гонку вооружений, в которой они постоянно находят новые способы обойти друг друга.
"Наблюдение за гипермутантными опухолями и совместной эволюцией иммунных клеток с такими подробностями показало, что иммунная система может идти в ногу с изменениями в раке, когда современные методы лечения рака могут стать устойчивыми, и что мы могли бы использовать иммунотерапию, чтобы изменить баланс в этой гонке вооружений. , продление пациентов" жизни.
"Затем мы планируем изучить эволюционную связь между гипермутантными опухолями и иммунной системой в рамках нового клинического испытания, посвященного возможному преимуществу иммунотерапии при раке кишечника."
"Мы можем склонить эволюционный баланс в нашу пользу »
Профессор Пол Воркман, исполнительный директор Института исследований рака в Лондоне, сказал:
"Эволюция рака сегодня является самой большой проблемой в исследованиях и лечении рака, и углубление нашего понимания того, как опухоли развиваются в ответ на лечение, является абсолютно ключом к поиску способов преодоления лекарственной устойчивости.
"Это захватывающее новое исследование показывает, как рак может эволюционировать вместе с иммунной системой, при этом каждый из них реагирует на изменения в другом. Без лечения раку будет суждено победить в этой эволюционной гонке вооружений, но мы можем склонить чашу весов в пользу иммунной системы за счет тщательно продуманного использования иммунотерапии.
"Я очень хочу, чтобы наши исследователи использовали свои новые взгляды на эволюцию рака, чтобы помочь предсказать реакцию рака на иммунотерапию и, в конечном итоге, улучшить способы использования иммунотерапии, чтобы максимизировать их влияние."
Профессор Чарльз Свентон, главный врач британских исследований рака, сказал:
"Это исследование подчеркивает важность понимания того, как развивается рак, и подчеркивает вероятное давление отбора, наложенное иммунной системой пациента и развивающейся опухолью.
"Задача улучшения результатов для людей с раком состоит в том, чтобы полностью понять свод правил эволюции рака. Это будет означать изучение гораздо большего количества образцов от пациентов с различными видами рака, поскольку до сих пор эти исследователи проанализировали образцы от четырех пациентов с относительно необычной формой рака.
Впереди еще долгий путь, но мы надеемся, что по мере раскрытия правил эволюции рака мы сможем открыть новые способы лечения и ухода за пациентами с этим заболеванием."