Развивается ли у человека расстройство нервного развития, такое как аутизм или СДВГ, и тяжесть этого расстройства зависит от генетических изменений, помимо одной предположительно вызывающей болезнь мутации. Новое исследование, проведенное учеными из Пенсильванского университета, показывает, что общее количество редких мутаций – делеций, дупликаций или других изменений последовательности ДНК – в геноме человека может объяснить, почему люди с мутациями, связанными с заболеванием, могут иметь совершенно разные симптомы. Статья с описанием исследования появилась сегодня в журнале Genetics in Medicine.
"Инструменты генетического секвенирования могут выявить большое количество мутаций в геноме человека, но диагностика обычно фокусируется на выявлении одной первичной мутации как причины расстройства," сказал Сантош Гирираджан, адъюнкт-профессор биохимии, молекулярной биологии и антропологии Пенсильванского университета и старший автор статьи. "Однако эта стратегия не объясняет, почему у многих людей с одной и той же первичной мутацией очень разные признаки или симптомы. Например, если у родителя и ребенка одинаковая первичная мутация, но заболевание развивается только у ребенка. Наша работа показывает, что первичная мутация, вероятно, делает человека чувствительным к заболеванию, но количество других мутаций в другом месте генома – это то, что на самом деле определяет когнитивные способности и особенности развития этого человека."
Исследовательская группа рассмотрела генетическую, когнитивную информацию и информацию о развитии от людей, которые содержали одну из двух известных мутаций, связанных с заболеванием, и их семей. Обе мутации представляют собой делеции генетического материала на хромосоме 16 – одной в области, называемой 16p11.2 и другие 16п12.1 – и обнаруживаются на глобальном экране для детей с задержкой развития. Эти первичные мутации обеспечивают основу для изучения дополнительных мутаций, составляющих индивидуальные "генетический фон."
"Девяносто пять процентов детей, у которых есть 16p12.1 мутация унаследовала его от своих родителей, поэтому любое различие в клинических характеристиках между родителем и ребенком связано с их генетическим фоном," сказал Гирираджан.
Лица с одной из первичных мутаций, которые проявляли клинические признаки, имели значительно больше мутаций в генетическом фоне, чем их родители или братья и сестры, которые не проявляли клинических признаков. Исследователи также связали количество мутаций в генетическом фоне с размером головы, особенностью когнитивного развития, у людей с первичным геном 16p11.2 делеции и оценки IQ у лиц с одной из двух первичных мутаций или одной из нескольких других первичных мутаций, связанных с заболеванием.
"Это говорит о том, что ребенок с большим количеством мутаций в генетическом фоне с большей вероятностью разовьется умственной отсталостью," сказал Гирираджан. "Чем больше у вас мутаций, тем больше у вас различных типов комбинаций, которые потенциально могут вызывать клинические признаки. Большинство этих мутаций в генетическом фоне передаются родителями, и когда мутации родителей объединяются комбинаторным образом, ребенок в конечном итоге получает больше, чем то, что было у каждого из родителей по отдельности. Первичная мутация обычно передается только одним из родителей, и оказывается, что родитель, который не передает первичную мутацию, на самом деле передает больше мутаций в генетическом фоне. Это говорит нам о том, что получение информации о семейном анамнезе, о генетическом профиле родителей невероятно полезно при попытке поставить диагноз."
Исследователи предполагают, что первичная мутация повышает чувствительность человека к определенному заболеванию и что генетический фон задает траекторию для потенциальных клинических признаков.
"Некоторые первичные мутации могут в меньшей степени сенсибилизировать человека, требуя большого количества мутаций в генетическом фоне для появления симптомов, связанных с заболеванием," сказала Лусилла Пиццо, аспирантка программы молекулярной медицины в Пенсильванском университете и первый автор статьи. "Например, унаследованная мутация, которая передавалась из поколения в поколение, возможно, не вызвала сильных симптомов у родителей или бабушек и дедушек, но большое количество мутаций в генетическом фоне ребенка может привести к клиническим проявлениям. Другие первичные мутации могут в большей степени сенсибилизировать геном с меньшим количеством дополнительных мутаций, необходимых для появления симптомов, связанных с заболеванием."
Это исследование было сосредоточено исключительно на генетических изменениях, которые произошли в кодирующих белки частях генома. Исследователи планируют распространить свое исследование на остальную часть генома.
В конечном итоге исследователи надеются, что эти знания – и продолжающиеся исследования того, как мутации влияют на конкретные измеримые характеристики, такие как IQ и размер головы, – изменят то, как клиницисты получают генетические данные и предлагают диагнозы своим пациентам.
"Нам нужны более тщательные проверки, когда пациент приходит в клинику, чтобы мы могли рассмотреть более чем одну мутацию," сказал Гирираджан. "Обладая знаниями о семейном анамнезе и генетическом происхождении, мы можем приблизиться к более точному прогнозу и быстрее провести реабилитацию. Например, пациент может начать логопед или физическую реабилитацию до того, как наступит задержка в развитии."