Стратегия, разработанная исследователями Массачусетской больницы общего профиля (MGH) для защиты яичников самок млекопитающих от разрушительного воздействия радиации и химиотерапии, прошла важный этап. Совместное исследование с исследователями из Университета здравоохранения и наук штата Орегон (OHSU), опубликованное в Интернете в журнале Fertility and Sterility, сообщает, что кратковременное предварительное воздействие на яичники одобренного FDA агента под названием FTY720 позволило сохранить фертильность самок макак-резусов, подвергшихся потенциально смертельному исходу. дозы радиации. Все животные, подвергшиеся лечению, имели успешные беременности и родили здоровое потомство.
"Когда мы начали работать над этим проектом в середине 1990-х годов, единственной доступной стратегией для сохранения фертильности онкологических больных был сбор и замораживание яйцеклеток или ткани яичников для вспомогательной репродукции, ни один из которых не предлагал многого с точки зрения успешной беременности," объясняет Джонатан Тилли, доктор философии, директор Центра репродуктивной биологии Винсента при отделении акушерства и гинекологии MGH, старший автор статьи о фертильности и бесплодии. "С тех пор мы воплотили концепцию защиты яичников от повреждений, вызванных противоопухолевым лечением, от идеи на бумаге, через десятилетие исследований на мышах, до подтверждения концепции на живых приматах."
В 1997 году Тилли и его сотрудники из MGH и других исследовательских центров обнаружили, что лечение химиотерапевтическими препаратами приводит к гибели яйцеклеток у мышей в результате процесса, известного как апоптоз. используется организмом естественным образом для удаления ненужных или поврежденных клеток ?? а также идентифицировали конкретный путь клеточной гибели. Последующее исследование 2000 года, проведенное группой Тилли, показало, что блокирование этого пути с помощью соединения, называемого сфингозин-1-фосфатом (S1P), сохраняет яйцеклетки (ооциты) мышей, подвергшихся лучевой терапии, которая активирует тот же путь гибели клеток, что и химиотерапия. ; и что эти ооциты можно оплодотворить. Третье исследование, проведенное Тилли и его коллегами из Мемориального онкологического института Слоуна-Кеттеринга, сообщило в 2002 году, что предварительно обработанные S1P самки мышей, спарившихся через два месяца после лучевой терапии, успешно родили пометы здоровых потомков.
Тестирование этого подхода на приматах представляло несколько проблем, поэтому, прежде чем пытаться провести испытания на обезьянах, исследователи хотели убедиться, что S1P также защищает человеческие ооциты. Ткань яичников от пациентов-людей была трансплантирована мышам с иммунодефицитом, и некоторым животным вводили S1P в течение часа, прежде чем ткань подверглась облучению. Эксперимент показал, что покоящийся пул фолликулов, из которых ооциты развиваются в зрелые яйца, был защищен у животных, получавших S1P, но был в значительной степени истощен в человеческих трансплантатах, не защищенных S1P.
Другим потенциальным препятствием для внедрения этого подхода от мышей к приматам является тот факт, что яичники грызунов заключены в мембранный мешок, ограничивающий любое лекарство, вводимое в мешок, в яичник. Яичники приматов не имеют такой оболочки, что создает риск того, что любой защитный агент, нанесенный на яичник, может ускользнуть и защитить опухолевые клетки. К счастью, исследователи из Национального исследовательского центра приматов штата Орегон при OHSU уже разработали имплантируемую миниатюрную помпу, которая может доставлять лекарство только в яичники.
В текущем исследовании команда OHSU под руководством Мэри Зелински, доктора философии, провела серию экспериментов, первый из которых подтвердил, что доставка S1P непосредственно в яичники макак-резусов обеспечивает тот же вид защиты от радиационных эффектов, что и в более ранних экспериментах. исследования на мышах. Поскольку S1P – довольно нестабильная молекула, которая быстро разрушается, исследователи затем попытались использовать FTY720, S1P-подобный агент длительного действия с аналогичными эффектами, который также одобрен для лечения рассеянного склероза. Лечение FTY720, также называемым финголимодом, было даже более успешным, чем S1P, в защите фолликулов яичников обезьян от радиационно-индуцированной гибели клеток.
В последнем эксперименте излучение было доставлено непосредственно в яичники трех самок обезьян, предварительно обработанных FTY720. Контрольная группа из трех человек прошла имитационное лучевое лечение после инертной инфузии. Обе группы возобновили нормальный менструальный цикл, успешно спарились, и все родили потомство, которое выглядело нормальным и здоровым. Две из трех радиозащитных самок забеременели во второй раз и родили еще двух здоровых потомков. Поскольку самки обезьян без нормальной функции яичников не будут спариваться, не было теста на спаривание с облучением без защиты FTY720, поскольку у этих животных будет полное разрушение яичников.
"Это первое поколение потомков, рожденных от матерей, защищенных FTY720, было оценено анатомически и поведенчески, а также с помощью самого чувствительного анализа, который у нас есть для распространения генетических повреждений, и все выглядит нормально," говорит Тилли. "Сейчас им около 2 лет, и они приближаются к половому созреванию, поэтому мы хотим убедиться, что они репродуктивно нормальны и что потомство во втором поколении также будет нормальным."
Тилли подчеркивает, "Ущерб, который противораковое лечение наносит яичникам женщин, не только снижает их фертильность, но и подвергает их риску для здоровья, связанному с преждевременной недостаточностью яичников. Животные в этом исследовании сохранили функцию яичников ?? у них все еще нормальный менструальный цикл ?? через несколько лет после лечения, что очень важно. Существует несколько подходов, которые могут дать больным раком шанс сохранить фертильность, но в настоящее время это единственный вариант предотвращения преждевременной менопаузы."
Текущее исследование, добавляет Тилли, также является иллюстрацией силы сотрудничества. "Эта работа была бы невозможна без обширного опыта Марии Зелински и ее команды в OHSU в области биологии яичников приматов. Мы привнесли науку, разработанную на основе более чем десятилетних исследований на мышах, и, работая вместе с командой Мэри, успешно перевели эту работу с мышей на приматов, что позволило нам теперь с уверенностью сказать, что этот подход имеет хорошие шансы на успех в патентах человека." Профессор акушерства, гинекологии и репродуктивной биологии в Гарвардской медицинской школе, Тилли надеется в следующий раз спланировать клиническое испытание на людях, больных раком, в сотрудничестве с коллегами из онкологического центра MGH.