Новое научное исследование показывает один из способов остановить белки, вызывающие энергетический сбой внутри нервных клеток во время болезни Хантингтона. Болезнь Хантингтона – это наследственное генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене, кодирующем белок хантингтин. Примерно у 30 000 американцев есть мутантный белок хантингтин, который может нарушать выработку энергии в частях нервных клеток, называемых митохондриями. Мутантный белок разрушает нервные клетки и медленно снижает способность человека ходить, говорить и контролировать свое поведение. Синь Ци, доктор философии, доцент кафедры физиологии и биофизики медицинского факультета Университета Кейс Вестерн Резерв, занимался поиском белков, которые взаимодействуют с мутантным хантингтином, чтобы лучше понять начальные этапы прогрессирования болезни Хантингтона.
"Поскольку предполагается, что митохондриальная дисфункция играет важную роль в патогенезе болезни Хантингтона," сказал Ци, "мы исследовали связывающие белки мутантного хантингтина на митохондриях." Его недавнее исследование, опубликованное в Nature Communications, охарактеризовало один белок, валозин-содержащий белок (VCP), который исследовательская группа Ци обнаружила в большом количестве внутри митохондрий нервных клеток. Ци и его коллеги обнаружили, что VCP задействуется в митохондриях нервных клеток с помощью мутантного белка хантингтина.
Исследователи показали, что у мышей с мутантным гентингтином митохондрии были полны VCP, как и нервные клетки, пожертвованные людьми с болезнью Хантингтона. VCP внутри митохондрий взаимодействует только с мутантным, но не со здоровым белком хантингтина. По словам Ци, "При болезни Хантингтона связывание VCP-мутанта хантингтина значительно увеличивается. Это аномальное связывание вызывает большее накопление VCP в митохондриях," Нервные клетки, внутри которых взаимодействовал VCP-мутант хантингтин, стали дисфункциональными и самоуничтожились.
"Мы обнаружили, что VCP является ключевым участником аутофагии, связанной с митохондриями, – процесса самопоедания митохондрий. Таким образом, чрезмерное накопление VCP в митохондриях приводит к большой потере митохондрий, что приводит к гибели нейрональных клеток из-за недостатка энергии." объяснил Ци. Исследователи работали над определением способов предотвращения попадания VCP в митохондрии нервных клеток и взаимодействия с мутантным белком хантингтина внутри.
Команда определила области VCP и мутантного хантингтина, которые взаимодействовали друг с другом. Они ловко разработали небольшой белок или пептид с теми же участками, чтобы нарушить взаимодействие VCP-мутантный белок хантингтин. В нервных клетках, подвергшихся действию своего пептида, VCP и мутантный хантингтин связывали пептид вместо друг друга. Нервные клетки, подвергшиеся воздействию нового пептида, имели более здоровые митохондрии, чем необработанные клетки. Фактически, пептид вообще предотвращал перемещение VCP в митохондрии и предотвращал гибель нервных клеток.
Ци хотел определить, имеет ли пептид больше, чем субклеточные эффекты, и можно ли его использовать в терапевтических целях для предотвращения симптомов болезни Хантингтона. Исследователи вводили пептид мышам с болезнью Хантингтона и оценивали двигательные навыки мышей. Мыши, похожие на Хантингтона, демонстрируют спонтанные движения, включая чрезмерное сцепление, плохую координацию и сокращение продолжительности жизни. Мыши, получавшие новый пептид, не испытывали этих симптомов и выглядели здоровыми. Ци пришел к выводу, что пептид снижает повреждение нервных клеток, вызванное болезнью Хантингтона, на животной модели.
Исследование успешно противодействовало вредному воздействию мутантного хантингтина и защищало нервные клетки на нескольких моделях болезни Хантингтона. По словам Ци, интерферирующий пептид, разработанный в ходе исследования "предлагает потенциальный терапевтический вариант лечения болезни Хантингтона, болезни, лечение которой недоступно." Следующим шагом исследователей будет оптимизация потенциально терапевтического пептида для использования в исследованиях на людях.