Ученые обнаружили небольшую молекулу, которая помогает клеткам человека избавляться от неправильно свернутых, изуродованных белков, вызывающих болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные заболевания. Этот потенциальный препарат может применяться и при других состояниях.
Клетки непрерывно создают и выбрасывают белки – процесс, основанный на балансе между скоростью создания новых белков и уничтожением поврежденных. Разрушение белков происходит с помощью сложной системы, которая помечает белки для утилизации, помечая их небольшой молекулой, называемой убиквитином. Убиквитин цепляется за эти белки, часто образуя длинные цепи. Система утилизации белковых отходов клетки, протеасома, распознает эти убиквитинированные белки и расщепляет их.
Если эта точно настроенная система дает сбой, поврежденные или неправильно свернутые белки начинают накапливаться в клетке и могут стать токсичными. Ряд заболеваний, в том числе болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба и болезнь Альцгеймера, были связаны с этим накоплением неправильно свернутых белков.
Чтобы лучше понять, что вызывает эту неисправность, исследовательская группа под руководством исследователей из Гарвардской медицинской школы Дэниела Финли, профессора клеточной биологии, и Рэндалла Кинга, доцента клеточной биологии, сосредоточилась на ферменте под названием Usp14. Они обнаружили, что при активации Usp14 разбирает убиквитиновую цепь, замедляя способность протеасомы избавлять клетку от плохих белков. В результате клетка производит новые белки быстрее, чем избавляется от старых, что приводит к накоплению неправильно свернутых белков.
Исследователи хотели посмотреть, смогут ли они найти молекулу, которая ингибирует Usp14, тем самым позволяя протеосоме работать эффективно. Чтобы идентифицировать такой селективный ингибитор, Бьюнг-Хун Ли, научный сотрудник, получивший докторскую степень, разработал специальный скрининговый анализ при содействии Института химии и клеточной биологии-лаборатории Лонгвуда при HMS. Ли проверил 63000 соединений в поисках молекул, которые ингибируют только Usp14 и могут легко проникнуть в клетку. Самым сильным кандидатом была небольшая молекула, которую они назвали IU1.
Экспериментируя с культурами клеток человека и мышей, Мин Джэ Ли, также постдокторский исследователь, и его коллеги обнаружили, что IU1 ингибирует Usp14 и позволяет протеасоме быстрее избавляться от белков. Другими словами, добавление IU1 к клеткам усиливало протеасомную активность.
Хотя ученые все еще изучают, как работает IU1, похоже, что эта молекула подавляет способность Usp14 обрезать убиквитиновую цепь.
По словам Кинга, помимо открытия IU1, это исследование также пролило свет на аспект функции протеасомы, который ранее не был понят. Ученые думали, что протеасома не участвует в регулировании скорости деградации белка, но что другие белки работают с убиквитином, чтобы модулировать этот процесс. "Наша работа предполагает, что существует другой уровень контроля, при котором скорость, с которой протеасома может расщеплять эти убихинированные белки, также контролируется," Король говорит. "Похоже, на этом пути есть несколько контрольных шагов."
По мере того как ученые узнают больше о связи между неправильно свернутыми белками и заболеваниями человека, интерес к протеасомам возрос. Финли полагает, что хотя большая часть этого внимания была сосредоточена на способах подавления функции протеасом, может быть преимущество в разработке препарата, который увеличивает активность протеасом, а не препятствует ей.
"Если вы возьмете типичную клетку, растущую в культуре, и уберете ее активность Usp14, клетка продолжит развиваться," он говорит. "Если вы убьете его протеасомную активность, он немедленно умрет."
По словам Кинга, это исследование может иметь далеко идущие последствия для разработки лекарств для лечения не только нейродегенеративных заболеваний, но и других заболеваний, связанных с накоплением неправильно свернутых белков.
Например, когда клетка страдает окислительным повреждением – скажем, в результате инсульта или сердечного приступа – белки могут неправильно складываться и быть отмеченными для разложения системой убиквитина. Если протеасома становится перегруженной, неправильно свернутые белки могут накапливаться в клетке, вызывая каскад проблем. В этом последнем исследовании исследователи индуцировали окисление белков в клетках, а затем обработали их IU1, что привело к быстрому удалению окисленных белков. В то же время способность клеток выдерживать окислительное повреждение увеличивалась.