(PhysOrg.com) – Соединение, уже используемое для лечения пневмонии, может стать новым методом лечения наследственного мышечного истощения, по мнению исследователей из Университета Орегона и Школы медицины и стоматологии Университета Рочестера в Нью-Йорке.
Команда из пяти человек сообщает, что пентамидин при тестировании на генетически измененных мышах противодействует генетическим дефектам сплайсинга в РНК, которые приводят к миотонической дистрофии 1 типа – одному из девяти типов мышечной дистрофии, также известной как DM1 и болезнь Стейнарта.
Это соединение было среди 26 протестированных в лаборатории UO химика Дж. Эндрю Берглунд. Пентамидин одобрен U.S. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения тяжелого типа пневмонии у людей с ослабленной иммунной системой, а также лейшманиоза, сонной болезни и некоторых дрожжевых инфекций. Однако уровни, успешно используемые в экспериментах, будут токсичными для людей, сказал Берглунд.
Он добавил, что с помощью модификаций пентамидин может быть адаптирован для устранения дефектов сплайсинга РНК, которые вызывают миотоническую дистрофию 1 типа. "Тот факт, что очень небольшая библиотека соединений дала молекулу, способную реверсировать дефекты сплайсинга, связанные с DM1, как в клеточных, так и в мышиных моделях DM1, предполагает, что стратегия малых молекул может привести к лекарству от этого заболевания," он сказал.
Эксперименты, проведенные бывшим докторантом UO М. Брайан Варф и Кэтрин М. Маттис, который с тех пор окончил Университет Калифорнии, и постдокторский исследователь из Рочестера Масаюки Накамори определили пентамидин и неомицин B как соединения, которые работают против аномальных генетических инструкций. Однако пентамидин оказался наиболее эффективным у мышей. Берглунд, член Института молекулярной биологии UO, и доктор. Чарльз А. Торнтон, невролог из Рочестера, был соавтором исследования.
Исследование, поддержанное в основном грантами Национального института здоровья и Ассоциации мышечной дистрофии, было опубликовано в ноябре. 3 выпуск журнала Proceedings of the National Academy of Sciences. В отдельном комментарии в PNAS Томас А. Купер из Медицинского колледжа Бейлора в Хьюстоне приветствовал результаты, отметив, что этот состав является первым, демонстрирующим такое обещание обратить вспять дефекты сращивания. Купер также отметил, что такой терапевтический подход привлекателен из-за потенциальной пользы для нескольких органов, пораженных болезнью.
DM1 вызывается расширенным участком ДНК в гене на хромосоме 19. Расширенная ДНК приводит к синтезу более длинных, чем обычно, цепей последовательностей РНК или повторов химических веществ цитозина, урацила и гуанина. Эти аномальные части застревают в ядрах мышечных волокон, а белковые молекулы, называемые MBNL, в каждом ядре застревают в повторах CUG. Это приводит к ошибкам в процессе сплайсинга, при которых важные белки производятся неправильно или вообще не производятся. В свою очередь, нарушения в мышечных волокнах приводят к изменениям в ионных каналах, что влияет на способность мышц расслабляться после использования.
Исследователи обнаружили, что пентамидин разрушает комплексы, образованные расширенными повторами, и белок MBNL, который прилипает к ним, позволяя белку вернуться на свое правильное место в клетке. Соединение также ингибировало взаимодействия MBNL с цитозин-урацил-гуаниновыми повторами и частично устраняло две ошибки сплайсинга у мышей.
Берглунд предупредил, что пентамидин еще не тестировался на людях с СД1, но его одобрение FDA для других целей имеет важное значение.
"Хотя пентамидин не готов для использования в качестве терапии СД1, эта работа демонстрирует, что стратегия малых молекул является жизнеспособным подходом к этому заболеванию," Берглунд сказал. "В настоящее время почти все болезни человека лечатся небольшими молекулами. Пентамидин является интересным ведущим соединением, потому что его относительно легко химически модифицировать, и, надеюсь, одно из этих модифицированных соединений может привести к безопасному и долгосрочному лечению СД1 в будущем."
Предоставлено Университетом Орегона (новости: в Интернете)