Два белка, которые, как ранее было установлено, вносят вклад в БАС, также известную как болезнь Лу Герига, играют разные роли. Но новое исследование, проведенное учеными из Департамента клеточной и молекулярной медицины Калифорнийского университета в Медицинской школе Сан-Диего, показывает, что их связывает общий путь.
Открытие раскрывает небольшой набор целевых генов, которые можно использовать для измерения состояния двигательных нейронов, и предоставляет полезный инструмент для разработки новых фармацевтических препаратов для лечения разрушительного расстройства, которое в настоящее время не имеет лечения или лечения.
Исследование, частично финансируемое Национальным институтом здоровья и Калифорнийским институтом регенеративной медицины (CIRM), будет опубликовано в предварительном онлайн-выпуске журнала Nature Neuroscience 30 сентября.
БАС – это нейродегенеративное заболевание, развивающееся у взрослых, характеризующееся преждевременной дегенерацией мотонейронов, приводящей к прогрессирующему смертельному параличу у пациентов.
Два белка, которые способствуют развитию заболевания – FUS / TLS и TDP-43 – связываются с рибонуклеиновой кислотой (РНК), промежуточными молекулами, которые транслируют генетическую информацию из ДНК в белки. В нормальных клетках и TDP-43, и FUS / TLS обнаруживаются в ядре, где они помогают поддерживать надлежащий уровень РНК. Однако у большинства пациентов с БАС эти белки вместо этого накапливаются в цитоплазме клетки – жидкости, которая отделяет ядро от внешней мембраны и, таким образом, исключается из ядра, что мешает им выполнять свои обычные обязанности.
Поскольку белки находятся в неправильном месте в клетке, они не могут выполнять свои нормальные функции, по словам ведущих авторов исследования, Кейси Р. Хатт, Клотильда Лагье-Туренн и Магдалини Полимениду. "В пораженных мотонейронах, где TDP-43 очищается от ядра и образует цитоплазматические агрегаты," авторы написали, "мы увидели более низкие уровни белка трех генов, регулируемых TDP-43 и FUS / TLS. Мы предсказали это, основываясь на наших исследованиях на мышах, и нашли такие же результаты в нейронах, полученных из эмбриональных стволовых клеток человека."
В 2011 году эта группа ученых Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружила, что более одной трети генов в мозге мышей являются прямыми мишенями для TDP-43, влияя на функции этих генов. В новом исследовании они сравнили влияние белка FUS / TLS с действием TDP-43, надеясь найти большое совпадение целевых показателей.
"Удивительно, но вместо этого мы увидели относительно небольшое перекрытие, и общие гены-мишени РНК содержали исключительно длинные интроны или некодирующие сегменты. Набор состоит из генов, важных для функции синапсов," сказал главный исследователь Джин Йео, доктор философии, доцент кафедры клеточной и молекулярной медицины и Института геномной медицины Калифорнийского университета в Сан-Диего и приглашенный профессор Лаборатории молекулярной инженерии в Сингапуре. "Утрата этого общего перекрывающегося набора генов свидетельствует об общем пути, который, по-видимому, способствует дегенерации двигательных нейронов."
Пытаясь понять нормальную функцию этих двух связывающих РНК белков, ученые разрушили белки в мозге мышей, чтобы имитировать ядерный клиренс, используя технологию антисмысловых олигонуклеотидов, разработанную в сотрудничестве с ISIS Pharmaceuticals. В результате исследования был составлен список генов, уровень регуляции которых повышается или понижается, и исследователи дублировали результаты на человеческих клетках.
"Если мы сможем каким-то образом спасти гены от понижающей регуляции или снижения этих белков, это может указать на лекарственную мишень для БАС, чтобы замедлить или остановить дегенерацию мотонейронов," сказал Йео.
Эти белки также являются центральным компонентом других нейродегенеративных состояний. Например, накопление аномальных TDP-43 и FUS / TLS в цитоплазме нейронов было зарегистрировано при лобно-височной долевой деменции, неврологическом заболевании, которое, как было показано, генетически и клинически связано с БАС и которое является второй по частоте причиной деменции после Болезнь Альцгеймера.