Ученые Техаса А&Университет М добился дополнительного прогресса в понимании процесса формирования рубцовой ткани и заживления ран – в частности, прорыв в передаче сигналов от фибробластов к фиброцитам с участием двух ключевых белков, которые работают вместе, способствуя дифференцировке фиброцитов до летального избытка, – что может привести к новым достижения в лечении и профилактике фиброзных заболеваний.
Новое исследование под руководством биологов Ричарда Гомера и Даррелла Пиллинга с участием Техаса А&Аспирант M Нехемия Кокс и технический специалист Университета Райса Варша Вакил указывают на естественный белок крови, люмикан, который при стимуляции секретируемым фиброцитами белком, называемым фактором некроза опухоли альфа (TNF-альфа), запускает порочный круг, вызывая неуместные и неконтролируемые образование рубцовой ткани при фиброзных заболеваниях. Их работа, финансируемая Национальными институтами здравоохранения, опубликована в текущем выпуске Proceedings of the National Academy of Sciences.
Фибротические заболевания возникают, когда естественные механизмы исцеления организма не работают и образуют чрезмерную рубцовую ткань в жизненно важных органах до такой степени, что они становятся опасными. Эти заболевания широко распространены (фиброз легких, почек, печени и сердца являются одними из наиболее распространенных) и связаны с 45% U.S. смертей в год.
Для своего анализа Гомер и Пиллинг исследовали легочную ткань пациентов с легочным фиброзом и обнаружили присутствие люмикана. У пациентов с относительно нормальной функцией легких люмикан присутствовал в более низких концентрациях, тогда как он был более распространен у пациентов на поздних стадиях заболевания.
"Наши данные предполагают, что люмикан может быть одним из неизвестных сигналов от фибробластов к фиброцитам, который контролирует часть петли обратной связи, которая способствует фиброзу," Гомер сказал. "Следовательно, препараты, ингибирующие люмикан, могут оказаться полезными в качестве возможных терапевтических методов лечения фиброза."
Гомер и Пиллинг, присоединившиеся к команде Texas A&M Департамент биологии в 2010 году смогли показать в предыдущих исследованиях, что борющиеся с бактериями белые кровяные тельца, называемые моноцитами, проникают в фиброзные поражения и развиваются в фиброциты, заживляющие раны, которые являются клетками, которые помогают опосредовать восстановление тканей. Исследователи предположили, что развитие фиброза может быть связано с нарушением связи между фиброцитами и фибробластами, основными клетками, которые образуют рубцовую ткань.
В своей последней работе Гомер и Пиллинг сосредоточили внимание на TNF-альфа как на возможном источнике недопонимания. В то время как фибробласты естественным образом производят лишь небольшое количество люмикана, TNF-альфа стимулирует их производство еще большего количества люмикана во время образования рубца. Избыточное количество люмикана запускает моноциты, которые могут дифференцироваться, чтобы играть несколько ролей в функции иммунной системы, и превращаться в фиброциты – трансформация, которая приводит к дополнительной продукции TNF-альфа, что, в свою очередь, вызывает повышенную продукцию люмикана. В конечном итоге это приводит к переизбытку рубцовой ткани в легких, и этот процесс называется петлей положительной обратной связи.
"Это исследование может помочь объяснить, почему фиброз сохраняется, почему его трудно лечить, и может предложить новые методы лечения фиброза," Пиллинг сказал.
В последние годы фибротические заболевания и потенциальные методы лечения стали предметом горячих разговоров в биомедицинских кругах, и и Гомер, и Пиллинг стали признаны на национальном уровне как выдающиеся авторитеты в исследованиях фиброза.
В начале 2000-х они определили еще один естественный белок крови, называемый сывороточным амилоидом P, или SAP, как сигнал, подавляющий образование фиброцитов. К 2006 году их работа по использованию возможностей SAP по заживлению ран достигла такой степени, что они стали соучредителем компании Promedior Inc., для дальнейшего развития технологий, связанных с SAP.
Их первый крупный прорыв произошел в 2007 году, когда они с коллегами обнаружили, что SAP эффективен в предотвращении фиброзных заболеваний в легких и сердцах лабораторных животных. В 2013 и 2014 годах компания Promedior объявила, что ранние клинические испытания лечения с использованием рекомбинантной формы SAP, PRM-151, показали успешное уменьшение симптомов у пациентов с фиброзом легких и миелофиброзом, опасным для жизни рубцеванием костного мозга.
В авг. 31 ноября глобальная биофармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb, базирующаяся в Нью-Йорке, объявила о соглашении предоставить Promedior 150 миллионов долларов для финансирования дальнейших клинических испытаний и, возможно, приобрести Promedior за сумму до 1 доллара.25 миллиардов.
"Мы, очевидно, рады, что Bristol-Myers Squibb поддерживает работу по разрыву порочного круга фиброза и тем самым помогает пациентам с фиброзными заболеваниями," Гомер сказал.
От определения SAP как белка, который ингибирует образование рубцовой ткани до исследования его прямой конкуренции, люмикана, как белка, который способствует ему, Гомер говорит, что настоящим победителем в продолжающихся его и Пиллинга исследованиях является пациент.
"Похоже, SAP управляет ими всеми," Гомер сказал. "Доказательством пудинга является то, что лечение SAP приводит к улучшению состояния пациентов, а не только к стабилизации. Итак, к нашему удовольствию, похоже, что SAP является доминирующим фактором."