Исследователи из Института рака Университета Питтсбурга (UPCI) и Медицинской школы обнаружили, что ингибирование ключевой молекулы в пути восстановления ДНК может обеспечить средства для повышения чувствительности раковых клеток к лучевой терапии при одновременной защите здоровых клеток.
Результаты опубликованы в Science Signaling и предоставляют новое понимание механизмов того, как организм фиксирует вызванные окружающей средой повреждения ДНК, а также смертельное неврологическое заболевание атаксия-телеангиэктазия (A-T), сказал старший автор Кристофер Баккенист, доктор философии.D., доцент кафедры радиационной онкологии, фармакологии и химической биологии UPCI и медицинского факультета.
"Характерный симптом A-T – повышенная чувствительность к ионизирующим излучениям, таким как рентгеновские лучи и гамма-лучи," он сказал. "Если мы поймем, почему это происходит, мы сможем воспроизвести его, чтобы сделать опухолевые клетки уязвимыми для лучевой терапии, сохранив при этом здоровые клетки, что сделало бы терапию более эффективной при минимизации побочных эффектов."
В A-T области мозга, которые контролируют движение, постепенно дегенерируют, вызывая проблемы с ходьбой и равновесием. Пациенты несут генную мутацию, которая останавливает производство белка, называемого киназой ATM, который стимулирует другие белки, участвующие в нормальном делении клеток, восстановлении ДНК и гибели клеток.
Радиация вызывает мутации ДНК в процессе деления клеток, когда генетический материал копируется для формирования новой клетки. У клетки есть пути восстановления, которые включают контрольные точки для поиска ошибок, а также методы их исправления, но если накопится достаточно мутаций, клетка может стать злокачественной или самоуничтожиться. Пациенты с A-T, у которых отсутствует киназа, имеют более высокий риск развития рака, доктор. Баккенист сказал.
Он и его коллеги проверили, что произойдет, если они заблокируют активность киназы ATM в клетках, которые производят белок. Они уже определили, что введения ингибитора киназы ATM через 15-75 минут после облучения было достаточно, чтобы сделать нормальные клетки более чувствительными к воздействию радиации.
К своему удивлению, они обнаружили, что инактивация киназы ATM предотвращает тип репарации ДНК, который необходим для правильного дублирования генетического материала во время репликации. Однако у А-Т-клеток этой проблемы не было, несмотря на отсутствие киназы; они предположительно используют другой метод для проверки и исправления этих ошибок.
Открытие раскрыло новый подход к борьбе с раком.
"Характерной чертой опухолевых клеток является то, что они быстро реплицируются, возможно, потому, что у них есть мутации, которые стимулируют деление клеток или препятствуют путям восстановления," Доктор. Баккенист объяснил. "Но киназа ATM остается в подавляющем большинстве случаев рака человека, что позволяет предположить, что она необходима больным клеткам во время репликации."
По его словам, клетки, которые, в отличие от раковых, не подвергаются так называемому репликационному стрессу, не будут затронуты ингибитором ATM и, как и А-Т-клетки, вероятно, имеют другой способ восстановления определенных радиационно-индуцированных мутаций.
"Это сделало бы раковые клетки особенно уязвимыми для ингибитора ATM, в то время как здоровые клетки не пострадали бы," Доктор. Баккенист сказал.
В настоящее время он и его команда изучают влияние таких ингибиторов на клетки рака поджелудочной железы, легких и груди.