Болезнь Альцгеймера в тарелке: стволовые клетки пациентов предлагают модель и платформу для открытия лекарств для лечения ранних форм болезни

Гарвардские ученые по стволовым клеткам успешно преобразовали кожные клетки пациентов с ранним началом болезни Альцгеймера в нейроны, пораженные этой болезнью, что позволило впервые изучить эту ведущую форму деменции в живых клетках человека. Это также может позволить разработать методы лечения намного быстрее и точнее, чем раньше.

Исследование, проведенное под руководством доктора философии Трейси Янг-Пирс и опубликованное в журнале Human Molecular Genetics, подтвердило то, что уже давно наблюдалось на моделях мышей: мутации, связанные с болезнью Альцгеймера с ранним началом, напрямую связаны с ошибками расщепления белков, которые вызывают повышение уровня белка амилоид-бета (Aβ) 42, который вырабатывается всеми людьми, но каким-то образом собирается вместе, образуя бляшки у пациентов с болезнью Альцгеймера.

"Мы видим это умеренное увеличение Aβ42 в клетках пациентов с болезнью Альцгеймера, что, по-видимому, достаточно для запуска болезненных процессов," сказал Янг-Пирс, член факультета Гарвардского института стволовых клеток в Бригаме и женской больнице. "Мы также видим увеличение меньшего количества бета-амилоида под названием Aβ38, что было неожиданно, поскольку не должно быть очень склонным к агрегации. Мы не совсем понимаем, что это означает, но он может сочетаться с другими формами бета-амилоида, чтобы стимулировать образование бляшек."

Клетки, полученные от пациентов, также обладали вторым признаком болезни Альцгеймера, высоким содержанием тау-белка, или, точнее, тау-белка, который был искажен так, что белки переплетались друг с другом. Взаимосвязь между бета-амилоидом и тау – это продолжающиеся споры о курице и яйце в области исследований болезни Альцгеймера, при этом некоторые исследователи связывают одно или другое или оба вместе с причиной заболевания. Но с человеческими клетками Янг-Пирс и ее команда, включая научного сотрудника и первого автора исследования Кристину Мураторе, доктор философии, смогли продемонстрировать, что предотвращение дисбаланса бета-амилоида снижает уровни искаженного тау-белка.

"Мы использовали два разных антитела, одно из которых проходило клинические испытания на болезнь Альцгеймера, чтобы нейтрализовать эффекты бета-амилоида и показали, что вы можете спасти изменения в тау-белка," Янг-Пирс сказал. "Важно не только экспериментально показать, что повышение уровня тау-белка отчасти связано с измененным накоплением бета-амилоида, но также показывает, что это отличная система для тестирования различных терапевтических возможностей."

Клинические испытания по лечению нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, имеют исторически высокий процент неудач, отчасти потому, что потенциальные лекарства получены в результате исследований на нечеловеческих моделях. Янг-Пирс и его коллеги считают, что их стратегия использования индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для репрограммирования клеток кожи пациента в интересующие нейроны может быть использована для прогнозирования того, какие терапевтические средства лучше всего помогут пациентам с ранним началом болезни Альцгеймера.

Болезнь Альцгеймера бывает двух форм. Оба обладают хорошо известным когнитивным снижением и потерей памяти, но возникают в разное время в жизни пациента. Ранняя или семейная болезнь Альцгеймера, которая может начать проявляться в возрасте 30, 40 и 50 лет, является менее распространенной формой. В этих случаях наследуются генетические мутации, которые приводят к заболеванию. Более распространенная спорадическая или поздняя болезнь Альцгеймера встречается у людей в возрасте 70, 80 и 90 лет, и, хотя определенные гены могут влиять на прогноз болезни, она не связана с конкретными мутациями.

"При семейной болезни Альцгеймера довольно хорошо принято, что изменение поколения бета-амилоида вызывает нечто, что приводит к болезни," Янг-Пирс сказал. "Мы думаем, что при спорадической форме заболевания проблема не обязательно в образовании бета-амилоида, а, возможно, в его удалении."

Семейная болезнь Альцгеймера также поражает несколько поколений, поскольку мутации, вызывающие заболевание, являются доминантно наследуемыми и полностью проникающими, что означает, что если у родителя есть мутация, у них есть 50-процентная вероятность передачи болезни своим детям. Эта форма с ранним началом, как правило, получает меньше внимания и финансирования, чем форма с поздним началом, потому что на нее приходится менее 2 процентов всех случаев болезни Альцгеймера – все еще более полумиллиона человек.

Затем Янг-Пирс интересуется использованием клеток, полученных от пациентов, чтобы выяснить, почему у пациентов с Альцгеймером болезнь проявляется только в областях мозга, таких как гиппокамп, который имеет решающее значение для восстановления памяти, а не в мозжечке, важном для баланса и движения. Ее лаборатория изучит бета-амилоид и тау-амилоид в нейронах, обычно не связанных с заболеванием, чтобы понять, почему они остаются незатронутыми. Эта работа также может помочь определить, какая форма бета-амилоида является наиболее токсичной.

Другие лаборатории Гарвардского института стволовых клеток также используют стволовые клетки, полученные от пациентов, для изучения заболеваний нервной системы, таких как спинальная мышечная атрофия и боковой амиотрофический склероз, более известные как болезнь Лу Герига. Центр терапевтического скрининга, возглавляемый доктором философии Ли Рубином, при Гарвардском отделении стволовых клеток и регенеративной биологии, посвящен использованию индуцированных плюрипотентных стволовых клеток для поиска новых лекарств от генетических заболеваний.

"Благодаря Гарвардскому институту стволовых клеток мы смогли работать с другими исследователями, чтобы превратить клетки пациента в нейроны любого типа," сказала Янг-Пирс, чья лаборатория потратила два года на тонкую настройку протоколов с сотрудниками для создания нейронов, необходимых для исследования ее раннего начала болезни Альцгеймера. "Среда предоставляет действительно хорошую систему для проверки множества гипотез."

Бурятия Онлайн