Ученые из Университета Северной Каролины в Чапел-Хилл определили ген, имеющий решающее значение для заключительного этапа формирования функциональной сперматозоидной клетки.
Этот последний шаг – спермиогенез – влечет за собой уплотнение ДНК в плотный клубок внутри головки сперматозоида, чтобы он мог успешно проникнуть в яйцеклетку.
Мыши, у которых отсутствует критический ген Jhdm2a, запускающий этот процесс, не производили много зрелых сперматозоидов, а те, которые они производили, имели головы неправильной формы и неподвижные хвосты.
«Дефекты этого гена могут быть причиной некоторых случаев мужского бесплодия», – сказал старший автор исследования И Чжан, доктор философии.D., Исследователь Медицинского института Говарда Хьюза и профессор биохимии и биофизики Медицинской школы UNC. Чжан также является членом Онкологического центра UNC Lineberger.
«Поскольку этот ген оказывает очень специфическое влияние на развитие функциональных сперматозоидов, он имеет большой потенциал в качестве мишени для новых методов лечения бесплодия, которые вряд ли нарушат другие функции организма.”
Исследование, опубликованное в Интернете в журнале Nature Wednesday (октябрь. 17, 2007), предоставляет доказательства того, что Jhdm2a напрямую контролирует экспрессию нескольких генов, необходимых для упаковки ДНК в сперматозоидах. Исследование финансировалось Медицинским институтом Говарда Хьюза и Национальным институтом здоровья. Для полного созревания сперматозоидов должны произойти множественные молекулярные события, такие как сборка хвоста сперматозоида и упаковка ДНК сперматозоида.
В сперматозоиде нити ДНК, похожие на пряжу, обвивают катушки с белком, называемым гистонами, которые упаковывают ДНК так, чтобы она вписывалась в ядро. Химические метки, такие как метильные группы, прикрепленные к гистонам, определяют, насколько плотно ДНК может быть упакована, влияя на доступность для включения или выключения гена.
Предыдущие исследования показали, что при выключении гена один из этих гистонов, H3K9, несет метильную метку. В исследовании, опубликованном в Cell в прошлом году, лаборатория Чжана продемонстрировала, что фермент Jhdm2a удаляет эту метильную метку, позволяя гену включаться или экспрессироваться.
«Хотя был идентифицирован ряд гистоновых деметилаз, очень мало известно об их биологических функциях, особенно в контексте целых животных», – сказал Юки Окада, доктор философии.D., научный сотрудник лаборатории Чжана и ведущий автор исследования.
Уникальный паттерн экспрессии Jhdm2a предполагает, что эта деметилаза может играть важную роль на поздних стадиях развития сперматозоидов. В этом исследовании мыши, генетически модифицированные без этого гена, имели меньшие семенники, значительно меньшее количество сперматозоидов и были бесплодны.
Кроме того, несколько сперматозоидов, которые были произведены этими мутантными мышами, имели значительные морфологические дефекты, включая неправильную форму головы и неподвижные хвосты.
Чтобы оценить состояние упаковки ДНК сперматозоидов, исследователи использовали электронную микроскопию и флуоресцентный краситель под названием акридиновый оранжевый, который флуоресцирует по-разному в зависимости от состояния упаковки сперматозоидов. Оба метода выявили дефект упаковки ДНК сперматозоидов у мутантных мышей, что позволяет предположить, что неполная упаковка ДНК была причиной бесплодия.
«Существует несколько моделей мышей, которые демонстрируют мужское бесплодие, наблюдаемое при человеческих синдромах, таких как азооспермия (отсутствие сперматозоидов) или глобозооспермия (сперматозоиды с круглыми головками)», – сказал Чжан. «Однако большинство генов, необходимых для нормального сперматогенеза у мышей, являются нетронутыми у людей, что повышает вероятность того, что мы можем рассматривать ген jhdm2a как виновник этих синдромов мужского бесплодия у людей.”
Чжан и его коллеги сейчас ищут мутации в этом гене у пациентов с бесплодием, а также заинтересованы в идентификации партнеров или кофакторов в клетке, которые помогают этому гену выполнять свою работу.
Источник: Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл